[发明专利]利用可溶性淋巴毒素β受体的脱髓鞘病的治疗

说明书

本申请是2007年10月18日提交的发明名称为“利用可溶性淋巴毒素β 受体的脱髓鞘病的治疗”即中国专利申请200780047865.1的分案申请。

背景

淋巴毒素β受体(LTβR)是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员。所述受体 在大多数淋巴器官的实质(parenchyma)和基质(stroma)中的细胞表面表达，但 是在T淋巴细胞和B淋巴细胞上不存在。通过LTα/β异源三聚体(LT)经由 LTβR的信号传导在淋巴发育过程中很重要。还已知LTβR结合配体LIGHT (与淋巴毒素同源，呈现诱导型表达，并且与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争 HVEM，一种由T淋巴细胞表达的受体)，这已经在外周和胸腺中T细胞驱 动的事件中得到了暗示。LT和LIGHT在活化的淋巴细胞表面表达。已经证 明了用可溶性诱饵LTβR阻断LT途径对治疗多种动物模型中的自身免疫病 有效。

发明内容

本发明部分基于以下发现，即LTβR的可溶形式(例如，LTβR-Fc)能够有 效地促进受试者的髓鞘再生(remyelination)。因此，本发明提供可用于治疗受 试者中脱髓鞘病(demyelinating disorder)(例如，多发性硬化)以及用于监控受 试者中髓鞘再生的方法、组合物(例如可溶性LTβR融合蛋白，例如， LTβR-Fc)、装置(device)和试剂盒。

在一个方面，本发明着重描述一种治疗受试者中脱髓鞘病的方法。所述 方法包括步骤：(i)向受试者施用足以促进髓鞘再生的剂量的可溶性LTβR(例 如LTβR融合蛋白诸如LTβR-Fc)；和任选地(ii)监控受试者的髓鞘再生。任选 地，所述方法还可包括将受试者(例如，人(例如，人患者))鉴定为一位患有 或有风险患上脱髓鞘病的受试者的步骤。

在一些实施方案中，所述方法可包括选择受试者(例如，人患者)的步骤， 所述选择基于所述受试者需要髓鞘再生。

在一些实施方案中，所述方法还可包括将受试者(例如，人患者)归类为 需要髓鞘再生的步骤。

在一些实施方案中，所述方法可进一步包括将受试者(例如，人患者)归 类为具有预先选择的髓鞘再生水平的步骤，例如归类为无髓鞘再生或具有某 种水平的髓鞘再生。优选地，所述患者归类为具有髓鞘再生，例如，所述患 者归类为具有预先选择的水平，例如选自一系列分级的髓鞘再生水平，例如， 极少量(minimal)、中等量(intermediate)或较大量(larger amount)的髓鞘再生。 也可以将分级的髓鞘再生水平或量表示或指派为离散的值，例如，以渐增值 划分的等级，例如，1-10，其中第一种得分“10”表示患者中的髓鞘再生比 具有另一种较低得分的例如另一种(second)得分为“9”的患者中的髓鞘再 生更多。分类可以进行一次或多于一次。依照首先预先选择的界定标准 (milestone)对患者进行归类可能是理想的，例如，预先选择的施用数，预先 决定的治疗期，或预先选择的一种或多种症状的增加或减少。分类可以任选 地根据第二或后续的标尺(例如，相同类型的标尺(milestone))再次进行。在有 关的实施方案中，将受试者的分类记录(例如预先选择的髓鞘再生水平)制成 例如计算机可读的记录。

在一些实施方案中，用可溶性LTβR(例如LTβR融合多肽诸如LTβR-Fc) 治疗受试者。在一些实施方案中，可溶性LTβR是具有SEQ ID NO：1(见下 文)中所示氨基酸序列的LTβR-Fc融合多肽。