[发明专利]合成三尖杉碱的中间体的制备方法

权利要求书

1.合成三尖杉碱的中间体的制备方法，其特征在于：

a.将溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于四氢呋喃中，再在其中加入含有1.2当量正丁基锂的正己烷溶液，反应40分钟后再加入2.0当量的硼酸三甲酯，30分钟后将体系用硫酸水溶液淬灭，萃取出有机相后进行干燥处理，除去有机溶剂，得粗产物，再将粗产物和1.0当量的2-碘环戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇的混合溶剂中，脱气后，再在其中加入0.05当量的零价钯催化剂和2.0当量的二乙基胺和水，加热使体系回流4小时后冷却，再萃取出有机相，有机相经干燥处理后减压浓缩，剩余物经柱分离得氯代烯酮；

b.将步骤a中所得氯代烯酮溶解于甲苯、苯和DMF的混合溶剂中，再在其中加入叠氮化钠固体，加热体系至60～75摄氏度，18小时后冷却，减压除去溶剂，将剩余物直接柱层析，得氨基烯酮；

c.将氨基烯酮溶解在四氢呋喃中，再在其中加入三乙基胺和氯乙酰氯，室温下搅拌4小时后，用水淬灭体系，萃取有机相并干燥处理后除去溶剂，将剩余物直接柱层析，得酰胺酮；

d.将酰胺酮溶解在苯中，再在其中加入三丁基锡氢和AIBN，加热回流24小时后冷却，除去溶剂，直接柱层析分离得三尖杉碱的基本骨架化合物五环酰胺酮；

e.将五环酰胺酮溶解在四氢呋喃中，再在其中加入六甲基二硅氨基钾溶液和Conmins试剂，2小时后将体系用水淬灭，萃取有机相并干燥处理后除去有机溶剂，将剩余物溶解于四氢呋喃中，再向其中加入四三苯基磷钯和三丁基锡氢，30分钟后减压除去有机溶剂，直接柱层析分离得3.8mmol五环烯烃；

f.将五环烯烃溶解在四氢呋喃中，加入9-BBN溶液，2小时后向体系中加入过硼酸钠水溶液，常温搅拌2小时后，用三氯甲烷萃取有机相后干燥处理，再除去有机溶剂，将剩余物溶解于二氯甲烷中，向其中加入Dess-Martin试剂，2小时后减压除去有机溶剂，直接柱层析分离得五环酮；

g.将五环酮溶解在二氯甲烷中，加入P₄S₁₀固体，4小时后向将体系减压除去有机溶剂，剩余物用一短粗的硅胶柱过滤，用乙醚冲洗，减压除去淋洗液，将剩余物分散于四氢呋喃中，向体系中加入Raney-Ni，剧烈搅拌30分钟后，减压除去四氢呋喃，直接柱层析分离得目标产物。

2.根据权利要求1所述的合成三尖杉碱的中间体的制备方法，其特征在于：

a.将5mmol溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于50毫升四氢呋喃中，-78℃下向其中加入2M正丁基锂的正己烷溶液2.5毫升，30分钟后再加入10mmol硼酸三甲酯溶液，1小时后将体系用5毫升2M硫酸淬灭，100毫升三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥1小时后蒸除溶剂，将剩余物和4mmol的2-碘环戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇混合溶剂中，用氩气脱气5分钟，加入0.2mmol零价钯和8mmol二乙基胺和15毫升脱氧水，加热使体系回流4小时后冷却。体系用100毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥1小时，蒸除溶剂快速柱分离得氯代烯酮；

b.取5mmol氯代环戊烯酮溶解在30ml甲苯、苯和DMF的混合溶剂中，加入10mmol叠氮化钠固体，加热体系至60～75摄氏度，反应18小时后冷却，减压下除去溶剂，将剩余物直接柱层析，得氨基烯酮；

c.取5mmol氨基烯酮溶解在30ml四氢呋喃中，加入10mmol三乙基胺和10mmol氯乙酰氯，室温下搅拌4小时后，用10毫升水淬灭体系，150毫升三氯甲烷萃取反应体系，无水硫酸钠干燥1小时后，减压下除去溶剂，将剩余物直接柱层析，得3.4mmol酰胺酮；

d.取lmmol酰胺酮，即化合物5，溶解在15ml苯中，加入1mmol三丁基锡氢和0.5mmolAIBN，加热回流加热回流24小时后冷却，减压除去溶剂，直接柱层析分离得三尖杉碱的基本骨架化合物五环酰胺酮；

e.取5mmol五环酰胺酮溶解在50ml四氢呋喃中，-78℃下加入6mmol六甲基二硅氨基钾溶液，低温40分钟后向体系中加入6mmol Conmins试剂，2小时后将体系用10毫升水淬灭，三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥1小时，减压除去溶剂，将剩余物溶解于30毫升四氢呋喃中，向其中加入0.2mmol四三苯基磷钯和5mmol三丁基锡氢，30分钟后减压除去溶剂，直接柱层析分离得3.8mmol五环烯烃；

f.取2mmol五环烯烃溶解在30ml四氢呋喃中，加入2mmol 9-BBN溶液，2小时后向体系中加入4mmol的过硼酸钠冷水溶液，常温搅拌2小时后用三氯甲烷50毫升萃取体系，无水硫酸钠干燥1小时，减压除去溶剂，将剩余物溶解于20毫升二氯甲烷中，向其中加入2mmol Dess-Martin试剂，2小时后减压除去溶剂，直接柱层析分离得1.72mmol五环酮，

g.取5mmol五环酮，即化合物8，溶解在30ml二氯甲烷中，加入6mmol P₄S₁₀固体，4小时后向将体系减压除去溶剂，剩余物用一短粗的硅胶柱过滤，乙醚冲洗150毫升后，减压除去淋洗液，将剩余物分散于30毫升四氢呋喃中，向体系中加入约300毫克Raney-Ni，剧烈搅拌30分钟后，减压除去四氢呋喃，直接柱层析分离得目标产物。