[发明专利]一种乐卡地平与贝那普利的药物组合及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型抗高血压的药物组合物，具体涉及一种含血管紧张素 转换酶抑制剂和钙离子拮抗剂的药物组合物及其应用。

背景技术

高血压是明确的心血管疾病最重要的危险因素，长期发展可致脑、肾等靶 器官的严重损害，其并发症冠心病、脑卒中、肾功能衰竭等具有高度致残率和 致死率。国外研究表明，高血压是导致死亡的第一位危险因素，疾病负担的第 三位因素。在我国，高血压现已跃居主要死因的第一位。

乐卡地平(lercanidipine)为3-{2-[(3，3-二苯丙基)甲氨基]-1，1-二甲乙基}5-甲 酯-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸。它是由意大利 Recordati公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，商品名为再宁平，主要用 于高血压治疗。乐卡地平的盐类主要有盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、 柠檬酸盐、甲基磺酸盐、甲苯磺酸盐等。乐卡地平具有亲脂性强，对血管平滑 肌的选择性高，组织半衰期较长，降压效果好而且作用持久等优点。其主要不 良反应为头痛和脚踝水肿。

贝那普利(Benazepril)为(3s)-3-{[(1s)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨 基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-氢-1-苯并氮杂卓-1-乙酸。由Giba-geigy公司开发的 一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物，同时也有关于心功 能不全的治疗，商品名为洛汀新。贝那普利的盐类如EP72352中公开的盐酸 盐、硫酸盐、磷酸盐等。贝那普利为血管紧张素转换酶抑制剂(简称ACE抑 制剂)类国内外常用的降压药，在肝内水解为贝那普利拉，成为一种竞争性的 血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌 减少，血浆肾素活性增高。贝那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降 低，产生降压作用。贝那普利拉还通过扩张动脉和静脉，降低周围血管阻力， 即降低心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压，即降低心脏前负荷，也降低肺血管 阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长，降低心脏负荷，改善心功 能。

研究结果表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％～100％的患者需 要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献：高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lance 1998，351：1775-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究 (ALLHAT Study)2002，JAMA288，2981-97；美国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N Eng J Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或 者协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了 药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。

现已报导了几种血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE抑制剂)和钙通道抑制 剂(CCAs)的组合物：西拉普利和尼群地平(Nakanishi and col.，Curr.Ther.Res.1992；52：514-523)，卡托普利和尼群地平(Gennari and col.，Cardiovasc.Drugs.Ther.1989；3：319-325)。也有关于用于治疗患者的动脉高血 压的二氢吡啶型ACE抑制剂和CCAs的不同组合物的报导，如EP488059， EP180785，EP265685，EP272177。

不同结构的ACE抑制剂和CCAs组合时，应从药效学的观点来考虑是否 相容，并非所有的ACE抑制剂和CCAs组合时，其任何配比的组合均具有协 同作用。并且，其协同作用效果好的配比范围和最佳配比范围是难以预料的。 因此，研究开发具有协同降压效果好的药物组合物依然是广大医师和高血压患 者的迫切需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乐卡地平和贝那普利药物组合，该药物组合具 有协同降压作用，并提供一种优选配比范围的乐卡地平与贝那普利的药物组合 以及优选配比的乐卡地平与贝那普利的药物组合。

本发明的另一目的在于提供所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合在制 备治疗高血压病的常规药物制剂中的应用。