[发明专利]监视冷冻干燥处理中的次级干燥的方法

说明书

技术领域

本发明涉及监视冷冻干燥器中的冷冻干燥处理的方法；具体来说， 本发明涉及监视例如布置在容器中的药物产品的冷冻干燥处理的次级 干燥的方法。

背景技术

也称为冻干法的冷冻干燥是一种能够通过升华从例如食品、药物 产品或生物产品等物质中去除水和/或溶剂的脱水处理。典型地，冷冻 干燥处理被用于保藏容易腐烂的产品，因为大量减小的水含量导致通 常使产品腐败或劣化的微生物和酶的作用受到抑制。此外，该处理使 产品更便于运输。可以将冷冻干燥的产品密封在容器中以防止再吸收 水分并且可以通过添加所去除的水和/或溶剂而容易地再水化或重构。 这样，产品可以在室温下存储而无需冷藏，并且可以保护许多年不变 坏。

由于冷冻干燥是一种低温处理，其中在操作阶段期间产品的温度 典型地不超过30℃，所以它比使用较高温度的其它脱水处理对产品的 损坏或劣化更小。冷冻干燥通常不使正在干燥的产品明显收缩或变硬。 由于冰升华期间产生的多孔结构，冷冻干燥的产品可以更快更容易地 再水化。

在药物领域，还由于冷冻干燥处理可以在消毒条件下执行，所以 在主要用于肠胃外投药和口服的药物生产中广泛使用冷冻干燥处理。

用于进行冷冻干燥处理的已知冷冻干燥器设备通常包括通过管道 相互连接的干燥室和冷凝室(condenser)，该管道提供有阀门，该阀 门允许在处理期间需要的时候隔离干燥室。

干燥室包括为容纳要干燥的产品的容器而布置的多个温度受控的 架子。冷凝室包括具有利用制冷剂或冷冻装置保持在例如-50℃的非常 低温度的表面的冷凝板或盘管(coil)。冷凝室还连接到一个或多个真 空泵，使得在两个室内实现高真空值。

冷冻干燥处理典型地包括三个阶段：冷冻阶段、初级干燥阶段和 次级干燥阶段。

在冷冻阶段期间，架子温度典型地减小到-30/-40℃，以将包含在 产品中的大部分水和/或溶剂转化为冰。

在初级干燥阶段中，增加架子温度，同时将干燥室内的压力降低 到1-5mbar以下，从而使得产品中冻结的水和/或溶剂从固相直接升 华到气相。高真空的应用使得水在低温升华成为可能。

给产品加热并且利用冷凝室的冷凝板或盘管从干燥室中去除由冻 结的水和/或溶剂的升华产生的蒸汽，其中该蒸汽可以再次凝固。

次级干燥阶段被提供用于通过解吸去除产品的残留水分，也就是 在初级干燥期间在冰升华发生时不能去除的未冻结的水和/或溶剂的 量。在该阶段期间，架子温度进一步提高，直到最大30-60℃，以加 热该产品，同时干燥室内的压力典型地设置为低于0.1mbar。

在次级干燥阶段结束时，该产品被充分地干燥，残留水分含量典 型为1-3％。

必须小心地监视次级干燥，以指出什么时候干燥处理完成，即， 什么时候产品中的残留水分达到期望的量。

存在用于监视次级干燥阶段的已知方法。根据已知的方法，可以 通过从冷冻干燥器提取样本而不中断冷冻干燥(例如使用“取样器”) 并利用卡尔费歇尔滴定法、热解重量分析或者红外光谱法离线测量它 们的水分含量来确定产品的残留水分。

US 6971187提出了另一种方法，其中通过进行升压测试(Pressure  Rise Test，PRT)获得在次级干燥期间对产品干燥速率的估计。

在PRT期间，通过关闭位于连接两个室的管道中的阀门使干燥室 与冷凝室隔离。由于不停止加热，所以冰升华继续，从而增加干燥室 内可被测量的压力。

考虑压力对时间的曲线，该曲线的开始处的斜率允许通过下面的 公式估计水和/或溶剂离开该产品的流动速率：

dPdt|t=t0=RTVjw,n]]>(公式1)

其中：