[发明专利](R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到不用相转移催化剂和其他金属催化剂的条件下合成(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法。

背景资料

(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)Lacosamide)是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。日前，2008年9月欧盟批准UCB公司的拉科酰胺片(lacosamide)上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。2008年10月表示美国FDA已批准拉科酰胺上市作为一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。Vimpat获准上市的有2种剂型：薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射液(10mg/mL，20ml/支)，当患者不宜口服时可采用推注给药。

US6048899的方法2是先形成苄酰胺，然后通过金属催化剂上醚甲基；此工艺的确点就是杂质较多，使用价格较贵的氧化银做催化剂，申请号为：200580024175.5的工艺为利用相转移催化剂，先合成醚甲基，然后通过DCC缩合剂形成苄酰胺；这个工艺反应收率较高，反应时间也比较短，但在反应过程中如果PH值低于8就很容易导致羧基酯化。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、适合工业化生产的(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制备方法。

本发明以D-丝氨酸为原料，经过上保护基R(Boc-，Fmoc-，Cbz-，优选Boc-)，得到Boc-D-丝氨酸，经缩合DCC缩合剂等，优选DCC后得化合物1，化合物1以二氯甲烷为溶剂在2倍左右的苄胺条件，加入氢氧化钠溶液形成苄酰胺得到化合物2，化合物2不需处理，控制温度在-5°，滴加硫酸二甲酯，形成甲醚；用对甲苯磺酸脱掉Boc，加入乙酸酐形成N-乙酰化，(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺转变成拉科酰胺。合成路线如下：

反应步骤：

a、化合物1与二碳酸二叔丁酯反生反应，生成化合物2Boc-D-丝氨酸；

b、化合物2用乙酯溶解后，冷却在-5°，控制溶液温度在-5°加入DCC缩合，生产化合物3；

c、化合物3用二氯甲烷溶解后，冷却在-5°，加入苄胺放置过夜，在-5°下缓慢加入氢氧化钠溶液后，滴加硫酸二甲酯，得到化合物5；

d、用对甲苯磺酸脱Boc-得到化合物6；

e、在氯仿溶剂中，加入醋酐反应得化合物7，拉科酰胺；

反应步骤过程解释：

a、将化合物1溶于1N的碳酸钠溶液中，加入溶液量10％的乙醇，后加入二碳酸二叔丁酯，搅拌20小时，溶液PH控制在8-10，反应完后，用石油醚萃取多余的二碳酸二叔丁酯，用稀盐酸溶液调PH为3左右，用乙酯萃取有机层，减压回收等化合物2

b、化合物2溶于乙酯溶液中，溶液冷却在-5°，加入1.2倍量的DCC，控制溶液温度-5°，搅拌反应3小时后，滤过，滤饼用乙酯洗涤，得化合物3的乙酯溶液；

c、化合物3的二氯甲烷溶液冷却在-5°，加入苄胺冷却放置过夜，控制溶液温度在-5°缓慢加入氢氧化钠溶液，马上滴加硫酸二甲酯，迅速反应，用TCL确认反应是否完成，加入一定量的二氯甲烷，分层，二氯甲烷层用酸水溶液洗掉，得到化合物5；二氯甲烷层干燥后，减压回收得到白色固体；

d、化合物5在二氯甲烷溶液中加入对甲苯磺酸，搅拌2小时后，加入1％的氢氧化钠溶液调节溶液PH为中性，分取二氯甲烷层得到化合物6溶液；

e、二氯甲烷层溶液加入1.1倍量的醋酐，搅拌2小时，TCL确认反应完全，加入一定量的无水硫酸铜溶液洗涤，除掉多余的醋酐，二氯甲烷层干燥后，减压回收得到化合物7，拉科酰胺。

本发明在上-O-甲基化上未采用任何催化剂，在加入苄胺后，在强碱皂化下内酯直接开环酰胺化，而另一端的O形成负离子，滴加硫酸二甲酯甲基迅速反应上去，本发明比专利号为US6048899和申请号为200580024175.5两专利的反应不需要加入任何催化剂，而该反应收率为80％，且本反应可以避免消旋。专利号为US6048899方法1溶液发生羧基酯化，而本发明Boc-丝氨酸内酯在苄胺存在的条件下，反正胺解反应，就避免了羧基酯化的现象。

具体实施方案：

实施列1：制备N-Boc-D-丝氨酸(化合物2)，步骤a