[发明专利](E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制 备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。

(R表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C_6-10芳基、取代芳基)。

背景技术

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷 美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO 2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法， 这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后 经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下：

方法一：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙 二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C 或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。

方法二：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条件下 与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5- 基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙 酸(II)。

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反 应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放 严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域 仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的 3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一类(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)；

本发明的另一目的在于公开(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)的制 备方法；

本发明的第三个目的在于公开(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)在 制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。

本发明提供的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)化学结构通式为：

(R表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C_6-10芳基、取代芳基)。

本发明所提出的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)制备方法，是以 价廉易得的对卤苯酚和2-卤乙醛或2-卤缩乙醛为起始原料，所制得的化合物(I)可 用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路线如下：

(式中：X表示Cl、Br、I；R₁、R₂表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、 或R₁、R₂相连形成环状；R表示C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代 苄基、烯丙基、C_6-10芳基、取代芳基)。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

A)以对卤苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩 合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)；

B)由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在质子酸或 Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化合物(3)；