[发明专利]一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一种选择性褪黑激素受体激动剂雷美替胺 (Ramelteon)合成的重要中间体3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法。

背景技术

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷 美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO 2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法， 这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后 经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)，其反应式如下：

方法一：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙 二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C 或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)。

方法二：

该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条 件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋 喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5- 基)-丙酸(I)。

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的方法，存在使用原料价昂、反 应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放 严重等不足，使化合物(I)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍 需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3- (2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)制备新方法。

发明内容

本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简 便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸 (I)的合成新方法。

本发明所提出的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)制备新方法，是以价廉易 得的对甲苯酚和2-卤乙醛或2-卤缩乙醛为起始原料，其合成路线如下：

(式中：R₁，R₂表示H、C_1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R₁，R₂相连 形成环状；X表示Cl、Br、I)。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

A)以对甲苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩 合，得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)；

B)由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在质子酸或 Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃(3)；

C)由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在卤化剂存在下，经苄位卤代反应， 得5-卤甲基苯并呋喃(4)；

D)由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)经氧化反应，得苯并呋喃-5-甲醛 (5)；

E)由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯经 Knoevenagel缩合、水解脱羧，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)；

F)由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)经催化氢化还原，得3- (2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。

上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的方法具体描述如下：