[发明专利]一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法无效

专利信息
申请号: 200910167692.8 申请日: 2009-09-21
公开(公告)号: CN101648931A 公开(公告)日: 2010-02-17
发明(设计)人: 邓勇;万杰;沈怡;吴成龙;李梅 申请(专利权)人: 四川大学
主分类号: C07D307/79 分类号: C07D307/79
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 610207*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 一种 二氢苯 呋喃 丙酸 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属药物化学领域,涉及一种选择性褪黑激素受体激动剂雷美替胺 (Ramelteon)合成的重要中间体3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法。

背景技术

3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷 美替胺(Ramelteon)的重要中间体,文献:J Med Chem 2002,45(19),4222;WO 2006030739;WO 2008150953;WO 2008151170等,描述了该化合物的制备方法, 这些方法均是以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料,通过不同的方法延长碳链后 经进一步还原,而得到3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I),其反应式如下:

方法一:

该方法以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料,在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙 二酸发生Knoevenagel缩合反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸,然后经Pd/C 或Raney Ni还原,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)。

方法二:

该方法以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料,在强碱性(NaH、NaOBu-t)条 件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应,得3-(2,3-二氢苯并呋 喃-5-基)-丙烯酸乙酯,经Pd/C或Raney Ni还原后再水解,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5- 基)-丙酸(I)。

上述合成3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的方法,存在使用原料价昂、反 应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放 严重等不足,使化合物(I)的合成成本较高,大量制备受到限制。因此,本领域仍 需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3- (2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)制备新方法。

发明内容

本发明的目的是在于避免现有方法的不足,提供一种反应条件温和、后处理简 便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸 (I)的合成新方法。

本发明所提出的3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)制备新方法,是以价廉易 得的对甲苯酚和2-卤乙醛或2-卤缩乙醛为起始原料,其合成路线如下:

(式中:R1,R2表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R1,R2相连 形成环状;X表示Cl、Br、I)。

对于上述合成路线,其具体步骤为:

A)以对甲苯酚(1)为起始原料,在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩 合,得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2);

B)由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在质子酸或 Lewis酸催化下,经Friedel-Crafts反应,得5-甲基苯并呋喃(3);

C)由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在卤化剂存在下,经苄位卤代反应, 得5-卤甲基苯并呋喃(4);

D)由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)经氧化反应,得苯并呋喃-5-甲醛 (5);

E)由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯经 Knoevenagel缩合、水解脱羧,得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6);

F)由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)经催化氢化还原,得3- (2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。

上述合成3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的方法具体描述如下:

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