[发明专利]溴代双氢青蒿素复方双释制剂

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种将溴代双氢青蒿素制成肠溶缓释微丸与硫酸亚铁制成胃溶速释微丸后装入同一胶囊的双释复方制剂的制备工艺。本发明的制剂主要用于治疗广谱的癌症。

背景技术

本人已发明合成的溴代双氢青蒿素衍生物，其母核——青蒿素据近来广泛报导具有抗癌作用，我们早期的研究表明：溴代双氢青蒿素具有比母核更加高效的抗癌作用。作用机理是由于癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出许多。青蒿素分子中带有一个独特的内氧桥结构，和铁接触以后内氧桥断裂产生称为“自由基”的带电原子。自由基向细胞膜发起攻击，造成癌细胞的胀亡或凋亡。由于铁和氧桥基团在抗癌功能上的不可分割性，同时也为了患者服用方便，最好是将铁剂和溴代双氢青蒿素制成复方制剂。但铁剂和溴代双氢青蒿素在胃里面直接碰面容易造成对胃壁细胞的伤害。根据铁剂是在胃酸条件下、在胃里面吸收，而溴代双氢青蒿素是在空肠开始吸收的特点，将溴代双氢青蒿素包肠溶衣制丸，铁剂为普通胃溶微丸。溴代双氢青蒿素为缓释、铁剂为速释，在时间上和组织部位上将两种成份分开就可避免伤胃的副作用。

制成双释微丸装成胶囊剂主要有以下优势：①可通过微丸包衣或不包衣制成速释或缓释制剂；②在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；③由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小；④双释微丸可使不同驵分按临床要求实现；⑤微丸的流动性好，大小均匀，易于制剂；⑥适合复方制剂的配伍。

发明内容

本发明的重点是由溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁组成的复方双释微丸制剂，缓释微丸是溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂先制成丸芯而后再包肠溶衣而成；硫酸亚铁则与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸，然后将缓释微丸与速释微丸按临床要求的剂量装于普通胃溶胶囊壳中制成双释胶囊剂，为双释微丸的复方制剂。

本发明提供了溴代双氢青蒿素缓释微丸及包衣配方，所述配方含有：溴代双氢青蒿素1.0-20.g，优选4.0-8.0g，与乳糖、淀粉、硬脂酸镁或各种变性淀粉以及药学领域可接受的其它赋形剂一种或一种以上总量1-30g、优选5-15g制成丸芯；其缓释包衣料为肠溶丙烯酸3-8g，苯二甲酸乙二酯0.1-1.5g，吐温-800.1-1.5g，蓖麻油2-4ml，80-95％乙醇100ml；肠溶丙烯酸溶于80％乙醇后，加入其余成分，完全混匀后进行包衣。每囊含溴代双氢青蒿素应为0.02g至0.08g，选粒30目。该配方的包衣料缓释时间为2-3小时，溶解PH为5.3-6.5，并与衣层厚无关，符合不能在胃酸中溶解而要在肠道中溶解的临床要求。使用市售全水型的肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣于本发明亦是最实用的方法之一。

本发明还提供了硫酸亚铁速释微丸，所述微丸含有：硫酸亚铁0.5-10.g、优选1.0-3.0g，乳糖、糊精及药学领域可接受的其它赋形剂一种或一种以上总量1-20g、优选5.0-15.0g为固体分散体系载体，10％PvP乙醇液为黏合剂，溶剂法制粒，选粒30目。所制微丸为胃溶速释。每囊含硫酸亚铁应为0.01g-0.05g。

上述两种微丸可分别包不同的彩衣以示区别或不包彩衣，但堆比要一致，然后按各自的临床所需含量比例进行干混，装填胶囊。本剂型临床应用适合于广谱的癌症用药。

本发明用以下实施例加以说明。制丸和包衣均为药学的公知技术，以下实施例主要描述复方双释制剂的组方。但本发明不限于以下实施例：

实施例1

溴代双氢青蒿素4g，与乳糖、淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其包衣料用肠溶丙烯酸3.5g，苯二甲酸乙二酯0.35g，吐温-800.5g，蓖麻油2ml，90％乙醇100ml；肠溶丙烯酸溶于80％乙醇后，加入其余成分，完全混匀后进行包衣。选粒30目。

硫酸亚铁2g，乳糖及糊精总10g为固体分散体系载体，10％PvP乙醇液为黏合剂，溶剂法制粒，选粒30目。

溴代双氢青蒿素微丸包彩衣，硫酸亚铁微丸不包外衣，按各自的剂量比例进行干混，装填胶囊。

实施例2

溴代双氢青蒿素3.5g，与乳糖、变性淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其缓释包衣料用市售全水型的肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣料进行包衣。

硫酸亚铁2g，乳糖及糊精总15g为固体分散体系载体，10％PvP乙醇液为黏合剂，溶剂法制粒，选粒30目。

溴代双氢青蒿素微丸包彩衣，硫酸亚铁微丸包素衣，按各自的剂量比例进行干混，装填胶囊。

实施例3