[发明专利]含有雷帕霉素类似物的医疗装置

说明书

本申请是2001年9月10日递交的美国系列号No.09/950,307的连续部分，而No. 09/950,307是1999年11月2日递交的美国系列号No.09/433,001的连续部分，而No. 09/433,001本身是1998年9月24日递交的美国系列号No.09/159,945，现在为美国专利No. 6,015,815的连续部分，引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及具有免疫调节活性的新化合物和用于制备新化合物的合成中间体，特别是大 环内酯免疫调节剂。更具体地说，本发明涉及雷帕霉素的半合成类似物，及其制备用工具， 含有这样的化合物的药物组合物，和使用所述的物质进行治疗的方法。

背景技术

自从引入到器官移植和免疫调节领域，已经发现环孢菌素类化合物(环孢菌素A)有广泛的 用途，并且已经导致移植操作的成功率显著增加。近来，已经发现几个种类的大环的化合物 具有有效的免疫调节活性。Okuhara等人在1986年6月11日出版的欧洲专利申请No.184,162 中公开许多从链霉菌属分离的大环的化合物，包括免疫抑制FK-506，一种23-员环的大环内 酯，它是从S.tsukubaensis菌株分离的。

从吸水链霉菌yakushimnaensis中已经分离了其他的相关的天然产品，例如FR-900520和 FR-900523，它们在C-21的烷基取代基不同于FK-506。由S.tsukubaensis产生的另一种类似 物FR-900525不同于FK-506，以脯氨酸基团替代apipecolic acid成分。与环孢菌素和FK-506 关联的不令人满意的副作用已经导致对具有改善的功效和安全的免疫抑制的化合物包括局部 有效的，但是全身无效的免疫抑制剂的连续的研究(美国专利No.5,457,111)。

雷帕霉素是吸水链霉菌产生的大环的三烯抗生素，发现它在体外和体内具有抗真菌的活 性，特别是抗白色念珠菌(C.Vezina等人，J.Antibiot.1975，28，721；S.N.Sehgal等人J.Antibiot. 1975，28，727；H.A.Baker等人，J.Antibiot.1978，31，539；美国专利No.3,929,992；和美国专 利No.3,993,749)。

已经证明单独的雷帕霉素(美国专利No.4,885,171)或与picibanil联合(美国专利No. 4,401,653)具有抗肿瘤活性。在1977年，雷帕霉素还显示在变应性的脑脊髓炎实验模型，一 种多样的硬化症模型中，在辅助的关节炎模型，一种类风湿关节炎中，有效地作为免疫抑制 剂；并且证明可有效地抑制IgE-类似的抗体的形成(R.Martel等人，Can.J.Physio.Pharmacol.， 1977，55，48)。

在FASEB，1989，3，3411也已经公开了雷帕霉素的免疫抑制作用，如在组织不相容的啮 齿动物中，能够延长器官移植的存活时间(R.Morris，Med.Sci.Res.，1989，17，877)。由M.Strauch 公开了雷帕霉素抑制T-细胞活化的能力(FASEB，1989，3，3411)。在Transplantation Reviews， 1992，6，39-87中评论了雷帕霉素的这些和其他生物学作用。

已经证明雷帕霉素在动物模型中减少内膜(neointimal)增殖，在人体中减少再狭窄 (restenosis)的速度。已经公开的证据显示雷帕霉素也显示抗炎性的作用，支持其选择为治 疗类风湿关节炎的药剂的特性。因为细胞增殖和炎症被认为是气囊血管成形术和支架放置之 后形成再狭窄损害的成因因素，雷帕霉素和其类似物已经被推荐为用于预防再狭窄。

已经证明雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(在31和42位酯化)可用作为抗真菌剂(美国专利 No.4,316,885)和作为水溶性的雷帕霉素前药(美国专利No.4,650,803)。

雷帕霉素和30-二甲氧基雷帕霉素的发酵和纯化已经在文献中描述(C.Vezina等人J. Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，727； 1983，36(4)，351；N.L.Pavia等人，J.Natural Products，1991，54(1)，167-177)。