[发明专利]1-甲基-2-氨基对苯二酸盐的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及对转移肿瘤有治疗活性的化合物的应用，具体是可有效抑制肿瘤细胞的趋化运动和黏附能力的一种1-甲基-2-氨基对苯二酸盐的医药用途。

背景技术

扩散转移是恶性肿瘤的一个重要特征，也是导致恶性肿瘤患者低治愈率、高死亡率的重要原因，它的发生取决于肿瘤细胞的生物学特征、宿主微环境及两者相互作用的时空关系。趋化因子及其受体能够直接或间接的影响着肿瘤细胞的运动、增殖、凋亡、侵袭，细胞间相互粘连，瘤细胞与基质的相互作用，肿瘤血管形成等，在肿瘤的扩散转移过程中发挥着重要作用。因此，阻断肿瘤细胞的趋化运动可以有效地控制肿瘤转移。

《Cancer Res》.1999：59：5475-5478.，报道表皮生长因子及其受体(EGF/EGFR)能够诱导细胞的趋化运动在肿瘤的生长和转移中可能起着相当重要的作用。

《Breast Cancer Res Treat》.1994；29：127-38，报道研究发现，多数乳腺癌细胞中都有EGFR的高表达且多与临床预后不良密切相关。以EGFR为靶点设计的特异性抗EGFR的封闭抗体阻断EGFR的功能后，能够有效抑制小鼠体内多种高表达EGFR的肿瘤细胞的生长和转移。

PKCζ是PKC家族中的一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是EGFR下游的重要信号分子，属于非典型的PKC。研究发现，PKCζ在EGF介导的人类乳腺癌细胞趋化运动中具有重要的作用，是唯一一个必需的PKC亚型。

《Cancer Res》2005；65：(4).February 15，2005)。介绍PKCζ的特异性抑制剂可以通过阻断EGF诱导的Actin聚合和细胞黏附从而抑制细胞的趋化运动。因此PKCζ有望成为抗癌药物治疗肿瘤转移的一个新的靶点。然而，EGF介导的PKCζ活化的分子机制仍然不明，需要进一步研究探讨。

此外，很多报道已经显示PKCζ在多种信号转导途径中也发挥作用，如分裂素-激活酶级联反应，NF-κB的活化，核糖体S6蛋白酶信号和细胞极性途径。

美国Invitrogen公司的筛选PKCζ抑制剂的经典试剂盒-Z’-LYTE^TMKinase Assay Kit-Ser/Thr 7Peptide提供了一项稳定的、室温条件下通过香豆素和荧光素间的荧光共振能量转移(FRET)进行检测激酶抑制剂的筛选技术。

1-甲基-2-氨基对苯二酸盐(1-Methyl-2-aminoterephthalate)系由美国.西格玛.奥德里奇(sigma.Aldrich)公司生产的一种可以有效抑制PKCζ表达及其磷酸化的小分子化合物，

其分子量(MW)＝195.17；

分子式：4-(HO₂C)C₆H₃(NH₂)CO₂CH₃；

分子结构式：

1-甲基-2-氨基对苯二酸盐的制备方法：

1.将2-硝基对苯二酸甲酯(1克)溶于10毫升的乙醇中，并添加0.1克的苯丙氨酸脱氨酶和碳(5％干燥量)。

2.该混合物于室温中进行混匀，并在50psi氢气作用下至反应完成。

3.反应混合液经过滤后，在真空中浓缩。

4.最终，残余液再经过重结晶作用而生成纯化的1-甲基-2-氨基对苯二酸盐。

发明内容

本发明就是为了解决恶性肿瘤的扩散转移问题，针对PKCζ这一靶点，利用药物筛选试剂盒筛选出能降低其表达的小分子化合物，并从体外细胞培养方面明确该化合物可以有效地抑制EGF诱导的乳腺癌细胞的趋化运动和黏附能力。

本发明的目的旨在提供1-甲基-2-氨基对苯二酸盐在制备抑制肿瘤转移药物制剂中的应用。

1-甲基-2-氨基对苯二酸盐有效抑制丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶C及其磷酸化。

1-甲基-2-氨基对苯二酸盐有效抑制肿瘤细胞的趋化运动和黏附能力。

1-甲基-2-氨基对苯二酸盐降低乳腺癌细胞的迁移能力和EGF诱导的黏附能力，抑制趋化运动所需的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶C和其下游信号分子cofilin的活化。