[发明专利]新型表没食子儿茶素没食子酸酯四聚体以及含有它们的血管内皮功能改善剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型表没食子儿茶素没食子酸酯四聚体化合物、该化合物的制造方法、以及含有该化合物的饮食品和医药组合物、特别是具有血管内皮功能改善作用的饮食品和医药组合物。 

背景技术

代谢综合征是一种因生活习惯或遗传因素引起内脏脂肪蓄积量增加，结果诱发胰岛素抵抗，出现脂质代谢异常、高血压、耐糖量异常等症状，容易引起血管病变的病态。这种病态最终会引起心肌梗塞、脑梗塞等动脉硬化症，最严重时还会导致死亡。 

当出现由代谢综合征引起的胰岛素抵抗时，会产生血管内皮细胞的功能障碍，有暗示称其原因在于血管内皮细胞的一氧化氮(以下简称为NO)产生系统的异常(非专利文献1)。 

NO是在血管内皮细胞内在内皮型NO合成酶(以下简称为eNOS)的作用下由L-精氨酸和氧分子生成的。来自血管内皮的血管舒张因子NO的作用主要在于对增殖性病变、炎症性病变、血小板凝集、氧化应激的抑制作用，在动脉硬化、高脂血症等各种危险因子的存在下，可见NO的产生下降或作用不足(非专利文献2)。特别是在伴随着代谢综合征出现的胰岛素抵抗状态下，已知eNOS的辅酶四氢生物蝶呤(以下简称为BH₄)的产生酶即GTP环化水解酶I(以下简称为GTP-CH1)活性下降(非专利文献1)。NO的产生下降、产生不足的机制很复杂，但已知L-精氨酸的代谢产物不对称性二甲基精氨酸(以下简称为ADMA)会抑制eNOS活性。另外，在eNOS活性下降的状态下，氧分子会优先被NADPH氧化酶代谢，产生活性氧，导致血管内皮功能进一步下降(非专利文献3)。另一方 面，血管内皮细胞通过产生ADMA分解酶即二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶2(以下简称为DDAH2)，能保持良好的血管内皮功能。此外，使存在于血管内皮细胞中的NADPH氧化酶的活性下降，也能保持良好的血管内皮功能。 

作为具有血管内皮功能改善效果的食品材料，已知有绿茶中含有的(-)-表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯(以下也称为“EGCG”)(非专利文献4)。另外，摄入红茶能改善人上臂的血流依赖性血管舒张反应(非专利文献5)，在使用了红茶提取物的体外研究中发现eNOS的活化得到促进(非专利文献6)，但它们的活性成分尚不明确。此外，至今还没有与乌龙茶及其成分相关的研究。 

作为在乌龙茶固有的发酵过程中产生的EGCG聚合物，已单离并鉴定出二聚体(乌龙双黄烷A和乌龙双黄烷B)(非专利文献7)和三聚体(专利文献1)，据报道这些化合物具有非常强的胰脂肪酶抑制活性(非专利文献8、专利文献1)。 

专利文献1 国际公开第2005/116005号 

非专利文献1  Folia Pharmacol.Jpn.Vol.125：p285-290，2005 

非专利文献2  Journal of clinical Investigation，vol.95，p1747-1755，1995 

非专利文献3  Endocrinology，vol.148，p3773-3780，2007 

非专利文献4  Journal of Biological Chemistry，vol.279，p6190-6195，2004 

非专利文献5  Circulation.Vol.104，p151-156，2001 

非专利文献6  Journal of Biological Chemistry，vol.279，p46637-46643，2004 

非专利文献7：Chem.Pharm.Bull.37(12)，3255-3263，1989 

非专利文献8：J.Agric.Food Chem.53，4593-4598(2005) 

发明内容

在非专利文献4中记载了EGCG的血管内皮功能改善效果，但在使用了培养细胞的研究中，为了提高eNOS活性，必须至少为30～50μM这样的较高浓度。在非专利文献5中公开了红茶的血管内皮功能改善效果，据记载，让人每天摄入900ml的红茶，摄取4周，与对照组相比，上臂的血流依赖性血管舒张反应得到改善。 

如上所述，EGCG具有血管内皮功能改善效果，但其效果并不充分，为了 通过摄取含有EGCG的红茶来得到其效果，则必须摄入较多的红茶等。另外，EGCG是苦味和涩味的原因，因此在持续摄取中存在香味问题，此外红茶的大量摄取会导致咖啡因等的大量摄取，因此认为并不适合以维持血管内皮功能为目的的持续摄取。