[发明专利]新型中药制剂的开发与评价

说明书

技术领域 中药制剂的制作和评价

背景技术 人参是中医药品中常用品种，对抗疲劳，增强免疫力，壮阳等效果显著，但是其药理作用的分子解释还有待确定。人参成份复杂，不同传统炮制工艺会产生不同药效，为有效成分的识别和定量带来很大困难。目前人参药理学的研究分两个方面：(1)药效的描述和解释；(2)有效成分的鉴定。其中第二个方面依赖于第一个方面的成果。对人参药效的研究，主要以活体实验为主，使用整体实验动物或离体的细胞，观察生物和化学指标的变化，所使用的人参样品多为提取混合物或单一的纯化合物。这些实验的缺陷主要是使用间接的指标进行测量，而且缺少正反面的对照药品进行平行试验，所以不同实验数据之间很难进行比较和归纳。对有效成分的研究，目前包括两个方面：主要成分的鉴定；主要代谢产物的鉴定。从人参特有的主要成分人参皂甙解析出了几十个不同化学结构，而不同品种的人参和炮制工艺产生新的成分和成分配比。主要代谢产物研究发现，人参皂甙的肠胃吸收率很低(＜4％)，而且主要代谢产物成分单一(例如化合物K)，不能圆满解释不同人参制剂之间众多不同的药效。而具备确凿实验数据的有效成分的研究屈指可数，比方具雌激素样作用，与若干细胞膜受体和离子通道作用等。但这些研究中使用的化合物大多浓度很高，以致很难在人体中实现。根据目前积累的实验数据，可以推测，人参所含的真正有效成分还有待进一步确定。这些成分应具备以下特点：(1)与药物靶位结合具高亲和力。由于人参主要成分皂甙的吸收率很低，所以少量被吸收的物质浓度很低，其药理作用应该是通过高亲和力作用位点来实现。(2)化学结构不稳定。由于炮制方法的改变，人参药效也发生变化。这暗示其中的有效成分稳定性差。(3)同时存在的结构相近成分药效可能相反。

遵循上述推测，我们探讨使用计算机辅助运算的方法来寻找人参有效成分。该计算方法应用牛顿力学，借助PAULING原子半径和实验电离常数，运算大分子内部非共价键相互作用。目前蛋白质结构通过X光衍射晶体和高分辨率核磁共振被普遍解析，包括大量结构蛋白和调节因子，这些结构信息放在公共数据库中。另外，关于人参皂甙的结构也被解析和发表。这些工作基础为计算机辅助运算，寻找高亲和力结合位点提供可能。计算机模拟对接结果初步表明，部分人参皂甙可能与若干细胞核受体产生高亲和力结合作用，激活或抑制这些受体的生物活性，从而产生相反的药效。这些进展不仅丰富了我们对人参作用的理解，而且对这些核受体的生理功能研究提供新的方向。

参考文献：

1.Williams S et al(2003)X-ray crystal structure of the liver X receptor beta ligand binding domain：regulation by a histidine-tryptophan switch.Journal of Biological Chemistry 278(29)：27138-27143.

2.Farnegardh M et al(2003)The three-dimensional structure of the liver X receptor beta reveals a flexible ligand-binding pocket that can accommodate fundamentally different ligands.Journal of Biological Chemistry 278(40)：3881-3888.

3.Svensson S et al(2003)Crystal structure of the heterodimeric complex of LXRalpha and RXRbeta ligand-binding domains in a fully agonistic conformation.EMBO Journal 22(18)：4625-4633

4.莫儿泰尼等(2007)作为LXR调节剂的化合物和组合物。中华人民共和国发明专利申请公布说明书，申请号200580004674.8

5.廖述宗等(2005)肝脏X受体激动剂。中华人民共和国发明专利申请公布说明书，申请号02813426.5

6.廖述宗等(2004)类固醇衍生物。中华人民共和国发明专利申请公布说明书，申请号02807008.9

7.廖述宗等(2002)类固醇衍生物。中华人民共和国发明专利申请公布说明书，申请号00806958.1