[发明专利]一种高纯度的他唑巴坦钠化合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种高纯度的他唑巴坦钠化合物的精制方法，属于医药技术 领域。

背景技术

他唑巴坦钠(Tazobactam Sodium)，化学名称为：3a-甲基-7-氧代-3b- (1H-1，2，3，-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2a-羧酸钠 -4，4-二氧化物，分子式：C₁₀H₁₁N₄NaO₅S，分子量：322.27，结构式为：

是继克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)之后应用于临床 的β-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药业公司开发，它与哌拉西林的复合制 剂于1992年由美国Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法国上市，并于 1993年先后在英、德、瑞士及美国上市。本品对多种酶型的抑制作用强于舒 巴坦，相当于克拉维酸，但稳定性要优于后者，临床用于治疗全身性和局部 感染及败血症等。

他唑巴坦钠是目前临床应用效果最好的b-内酰胺酶抑制剂之一，目前国 内外对其合成及临床应用的研究一直十分活跃，随着有机合成水平的不断提 高，它的合成路线及其工艺不断得到完善。他唑巴坦钠的合成根据所采用的 原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素G钾盐，和6-氨基 青霉烷酸(6-APA)为起始原料。(1)以舒巴坦为原料经叠氮化、保护、环 合和脱保护合成他唑巴坦钠，这条路线主要存在以下两个缺点：①原料价格 高，舒巴坦是以6-APA为原料，经重氮化、氧化，氢解、脱溴等几步反应制 得的，收率仅为40％多，市场上以原料药形式出售，价格较高，②甲基的直 接叠氮化反应难于发生，产率很低，是制约本合成路线的关键所在，邻位的 硫已被完全氧化且甲基上没有其它取代基的情况下，叠氮化反应是非常困难 的；(2)MicetichR.G和MaitiS.N等人1986年报道了以青霉素G钾盐为原 料合成他唑巴坦钠的合成路线，这条合成路线除前四步反应外，其余步骤与 以6-APA为原料的合成路线完全吻合。此路线优点在于青霉素G钾盐相对于 6-氨基青霉烷酸价格便宜的多，缺点在于它同样使用了危险易爆的物质和在 亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率与前法相当。(3)以6- 氨基青霉烷酸(6-APA)为原料合成他唑巴坦钠的研究最为活跃，HallT.W. 等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得他唑巴坦钠，目前国外工业化生产他唑巴 坦钠的工艺路线大多以其为起始原料。

现有技术合成他唑巴坦钠的方法所得到的他唑巴坦钠原料，普遍存在纯 度不高问题，导致了制剂稳定性大幅下降，影响了其临床应用。他唑巴坦钠 原料药的纯度问题是影响该药物安全性和临床应用的突出问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种他唑巴坦钠化合物的精制方法，提高了其纯 度，改善了产品制剂质量。

为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明一方面提供了一种他唑巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括 以下步骤：

a.首先将他唑巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收 集溶液中析出的固体；

b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制溶 液；

c.将待精制溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；

d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到他唑 巴坦钠精制品。

优选地，在所述的步骤a中，采用选自盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、醋 酸、硼酸和磷酸中的一种或者几种将他唑巴坦钠水溶液的pH值调节到 1.0-4.0，搅拌，过滤，收集该溶液中析出的固体，并用纯水洗涤析出的固 体。

更优选地，将他唑巴坦钠水溶液的pH值调节为2.0-3.0。

优选地，在所述的步骤b中，与步骤a得到的固体相溶的有机溶剂选自 二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或两 种以上的混合溶剂，。

更优选地，与步骤a得到的固体相溶的有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混 合物，二者体积比为3∶2。

优选地，在所述的步骤c中，所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附 树脂，优选D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。