[发明专利]一种重要的厄贝沙坦中间体的合成

说明书

技术领域

本发明属于药物合成，具体涉及制备一种重要的厄贝沙坦中间体新方法，主要是2-丁基-3-(4’-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI偶联得到2-N-三苯甲基厄贝沙坦中间体(a)。其中还涉及2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮中间体(b)的合成。

背景技术

厄贝沙坦是一种非肽类血管紧张素II(AT II)受体诘抗剂，在治疗高血压方面有很大的疗效，又随着研究的深入此沙坦类药物的应用越来越广泛。开发本品不但可以为为沙坦类药物提供更多选择，也有极高的经济效益。

厄贝沙坦化学名为2-丁基3-[2’-(1-H-四氮唑-5-基)-联苯-4基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮，主要特征化学结构为四氮唑以及联苯部分。已知大都数厄贝沙坦的合成都是从联苯以及联苯衍生物作为起始原料。这样起点较高，原料不易得到。如US5270317，US5559233，US5629331都是以联苯为起始原料，最后再经过联苯上面的氰基与叠氮化钠在质子性偶极溶剂中合成厄贝沙坦，在水介质中中和其碱盐，随后重结晶得到厄贝沙坦晶体。但是叠氮化物的使用涉及安全风险，质子化溶剂沸点高，难以在后续处理中除去。

因此需要安全高效的合成厄沙坦，本专利提供了一种安全高效合成厄贝沙坦中间体的较好方法，避免了上述步骤。

发明内容

本发明提供了一种制备厄贝沙坦中间体的方法，主要是2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI偶联得到2-N-三苯甲基厄贝沙坦中间体，其中还涉及2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮中间体的合成。

以下对本发明内容进行进一步表述。

环戊酮为起始原料，经过与NaCN加成得到1-氨基环戊氰，1-氨基环戊氰再经过碱解，酰化得到1-戊酰胺基环戊酰胺，1-戊酰胺基环戊酰胺在醇-水混合溶剂中以无机碱为催化剂缩合得到2号中间体2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮。

进一步地，1-氨基环戊氰碱解所用的碱可为KOH，Ba(OH)₂，NaOH，Na₂CO₃，K₂CO₃，KHCO₃，醇钠。所述碱解所用溶剂为不同比例的醇水，醇可以为甲醇，乙醇，异丙醇，2-甲氧基乙醇中任一种，醇水比例在1∶9---9∶1之间。

进一步地，所述缩合所用碱为Ba(OH)₂，溶剂为不同比例的正丁醇和水，比例为9∶1-1∶3之间。

进一步地，所述反应式a中以2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(2)与对溴苄溴(3)为原料，经过烷基化反应，得到中间体2-丁基3-(4’-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(4)，再由中间体4与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过偶联反应得到2-丁基3-[2’-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)-联苯-4基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮(1)，即三苯甲基厄贝沙坦。

进一步地，所述得烷基化反应是在有机碱存在下，由2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮与对溴苄溴在有机溶剂中，经亲核取代反应得到中间体4，其中反应温度在-20-80℃；反应时间在1-24小时内。

进一步地，所用的碱可以为有机碱也可以为无机碱。有机碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺，无机碱可以为氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠；所述熔剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环甲醇，乙醇中任意一种。

进一步地，所述偶联反应是指2-丁基-3-(4’-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化剂存在下，经偶联得到2-丁基3-[2’-(1-三苯甲基-四氮唑-5-基)-联苯-4基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1烯-4-酮。

进一步地，所述偶联反应溶剂可以是四氢呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六环中任意一种，催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳酸钾组合而成。

进一步地，所述整个反应需要在无氧的条件下进行，主要通过在反应瓶中充惰性气体来满足无氧条件，惰性气体为Ar。