[发明专利]一种药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种哌拉西林酸、他唑巴坦酸为原料的药物组合物。

背景技术

细菌的耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。时至今日，我国的耐药菌问题已变得十分突出，耐药菌引起的医院内感染人数，已占到住院感染患者总人数的30％左右，解决细菌耐药性问题已经是当务之急。青霉素和头孢菌素等β-内酰胺类抗生素是目前临床应用最多、最重要的一类抗生素，占抗生素销售总额的50％以上。青霉素和头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的应用，为人类抵抗细菌感染作出巨大贡献，但长期使用会使细菌逐渐产生抗药性，由于细菌耐药性的增加，耐药菌引起的感染不易控制，从而导致感染死亡率增高。所有的β-内酰胺抗生素都具有一典型或不典型的β-内酰胺环，该环为抗生素的主要活性部位，此环一旦被水解破坏，抗生素就将失去抗菌活性。细菌对β-内酰胺抗生素的耐药80％左右是通过产生β-内酰胺酶水解破坏β-内酰胺环这一机制来实现。特别β-内酰胺酶，能破坏内酰胺环结构，从而降低β-内酰胺类抗生素的抗菌效果。β-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶，是由于细菌合成PBPS的过程中基因变异而造成的。β-内酰胺类药物在这类酶的作用下，使β-内酰胺环水解开环，而β-内酰胺环是与PBPS结合的活性功能部位，因此β-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能。阻止β-内酰胺酶的水解作用有两条途径可以选择：一是提高β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏，比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素，对β-内酰胺酶高度稳定，不易被一般β-内酰胺酶水解，只有非常少见的金属酶才能水解破坏碳青霉烯类抗生素。第二条途径是将一种β一内酰胺酶类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复合制剂，用酶抑制剂来对抗和抑制β-内酰胺酶，保护β-内酰胺类抗生素不受破坏，继续发挥抗菌作用。相比较而言，β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成的合剂，在临床上应用更为普遍。随着β-内酰胺酶抑制剂的开发，它与β-内酰胺类抗生素配伍使用，临床上取得了良好的效果，产生了巨大的效益。

他唑巴坦(Tazobactam)的作用机理与舒巴坦相近，都属于不可逆性β-内酰胺酶抑制剂。对A类丝氨酸酶如TEM-1、TEM-2、TEM-3、PCI及D类丝氨酸酶如DXA-5和PSE-2有较好的抑制作用。研究显示，对于多β-内酰胺或β内酰胺酶抑制剂，A类酶产生OHIO-1及其突变类型，TEM-30，TME-31的大肠杆菌对复方制剂很敏感，其敏感性较克拉维酸及舒巴坦高10～25倍。此外，研究表明，对以质粒介导和染色体介导的β-内酰胺类药物酶均有灭活作用。本品单独应用时抗菌活性很弱，而与哌拉西林组成的复方制剂比哌拉西林具有更广的抗菌谱和更强的抗菌活性。据文献报道，与头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南及替门汀相比，本品与哌拉西林的复方制剂对肺炎球菌、金葡球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、脆弱类杆菌具有更强的杀菌能力，对于大部分肠杆菌科细菌、绿脓假单孢菌也有一定活性；对厌氧菌有较强的活性可使对哌拉西林耐药的多数菌株MIC降低75％。此外，本品对潜伏染色体编码诱导头孢菌素酶的菌种与各种β-内酰胺类抗生素间没有拮抗作用，而克拉维酸却有这种作用。总之，通过本品广泛而强大的抑酶作用，达到扩展和增强哌拉西林抗菌谱和抗菌活性的目的。哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对于许多革兰氏阳性和革兰氏阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性，它是通过抑制细菌的隔膜和细胞壁行使其杀菌作用的。他唑巴坦钠与哌拉西林钠的复方制剂已上市多年，具有抗菌谱广、抗菌活性强、组织穿透力强、分布广泛及不良反应少等优点，其对腹腔、呼吸道、尿路及皮肤软组织等的感染有很强的疗效。最近对于其在儿科、烧伤、血液病等领域的应用研究也很活跃。在哌拉西林/他唑巴坦配方中由于他唑巴坦的存在，增强并扩展了哌拉西林的抗菌谱，使之对许多原先对哌拉西林以及其它β-内酰胺抗生素耐药的产β-内酰胺酶细菌有效。这样，哌拉西林/他唑巴坦复合制剂就具备了广谱抗生素以及β-内酰胺酶抑制剂的双重特征。两者联合应用，通过他唑巴坦钠对β-内酰胺酶的抑制作用，使哌拉西林的抗菌活性及抗菌谱明显提高，临床常见产酶菌，如大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌、绿脓杆菌等敏感性明显提高。