[发明专利]用高适应性的载体经鼻输送/免疫接种

说明书

本申请是国际申请号为PCT/EP 00/00598、国际申请日为2000年1月26日、进入中 国国家阶段的申请号为CN00805395.2、发明名称为“用高适应性的载体经鼻输送/免 疫接种”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及借助负载有大分子的特殊设计的、高适应性的载体将该大分子运输通 过鼻粘膜。制备这类制剂的一个目的是实现非侵入性全身输送治疗性多肽、蛋白质和 其它大分子；另一个目的是利用鼻腔进入机体然后到达脑部以偶尔克服血液-脑屏障。 第三个目的是通过鼻内给予抗原或变应原，实现成功的保护性或致耐受性免疫接种。

在本说明书整个篇幅中引述了数篇文献。本文引用的每一份文献(包括生产商说 明书等)均纳入本文作为参考；然而，这并不是承认所有引用的文献的确是本发明的 现有技术。另外纳入本文作为参考的还有以IDEA AG名义提交的名称为“通过皮肤 的非侵入性接种”的待批申请的全部公开内容。

背景技术

在过去的10年中，经鼻输送已经被广泛使用并反复讨论作为全身输送药物、尤 其是输送通常必须注射的肽和蛋白质的备选方案。经鼻输送吸引人的另一个理由是鼻 输送避免了首先通过肝的作用(尽管在鼻腔内的降解问题产生了假的初次通过效 果)(Sarkar，1992)。后一困难促进了对化学或重组结构肽或蛋白质的修饰，以提高其稳 定性，最大程度地减小大分子在鼻中的酶促断裂(Wearley，1991)。

一些早期的评论家(Illum，1991；Wearley，1991)预计吸收增强剂支持的经鼻肽输 送将为蛋白质和肽治疗剂的给药提供方便有效的方法。然而，更近期的研究者则抱不 太乐观的态度(Harris，1993)。经鼻输送的肽代谢迅速和非线性药物动力学(Wearley， 1991)是其部分原因。其它原因是鼻粘膜表现出的解剖学和时间上的屏障(Sarkar， 1992)，尤其是目前用于鼻输送的大多数(如果不是全部)方法有不能忍受的副作用。这 对于以产生保护性免疫应答为目的经鼻输送化合物也是如此，这是比常规注射所遇到 的更加自然的抗原呈递方式。经鼻免疫接种实验观察到的不良副作用主要是因为鼻输 送制剂中除抗原外还存在免疫佐剂(如霍乱毒素(CT)或其B片段，大肠杆菌不耐热蛋 白质、匙孔血蓝蛋白或具有ADP核糖基化活性的其它物质)，和/或具有增强渗透活性 的分子。免疫佐剂可能有毒性，而抗原对受免疫接种对象有刺激性。而且，用非特异 性刺激剂不能获得免疫应答的选择性。另外，经鼻给予抗原后产生的免疫应答有很大 差异，这可能是因为很难将免疫原沉积到转运通过屏障阻力最小的鼻腔部位上。

人鼻腔的总体积为15毫升，总表面积为150平方厘米(如果计算表面褶皱的话可 超过1平方米)，其被粘液和厚2-4毫米的粘膜覆盖。大多数腔表面的内衬为柱状细胞、 杯状细胞和睫状立方细胞组成的呼吸性上皮。形成的渗透性屏障与口腔屏障有关，它 与口腔屏障相通，并被角质化屏障组织覆盖。在任一情况下，屏障中的细胞是紧密集 聚的，通常以专门的胞内脂质排列结构密封。另外，在任一情况下，通过局部使用损 害这些脂质密封的质量和集聚的物质，和/或增加分子分配进入屏障的可能性的物质， 可降低透性性屏障。与口中遇到的状况不同，鼻子中的异物被纤毛清除到鼻咽部，平 均速度为5毫米/分钟。鼻腔上部是一个例外，它没有纤毛，而是被假性分层嗅神经 上皮覆盖。鼻的上皮下含有密集的血管网，鼻子的静脉血可直接进入体循环。

当用于高分子量物质输送时，迄今鼻输送途径还不成功。使用渗透增强剂不能充 分改善该状况，这很大原因是因为这些物质通常难以被耐受，用途受限。经鼻输送药 物产生的药效也有很大差异。其主要原因是，沉积部位或输送细节不一致，以及粘液 分泌和粘膜纤毛清除作用的变化；尤其是在受治疗对象有过敏、枯草热和普通感冒存 在时，后一情况变得复杂(Harris，1993)。粘膜中的蛋白质降解也很重要(Sarkar，1992)。 尽管如此，仍用布舍瑞林、加压素、缩胆囊素、降钙素、生长激素和有关的物质(如 GHRH)、促红细胞生成素、G-CSF、干扰素、胰岛素、促性腺激素释放激素(GnRH) 和加压素类似物作了许多研究。下文简要综述这些研究的结果。

大分子药物通过鼻子的系统性输送