[发明专利]盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种盐酸乐卡地平的新晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物。

背景技术

盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride)，化学名1，4-双氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[(3，3-二苯丙基)甲氨基]-1，1-二甲基乙基甲酯盐酸盐，其化学结构如下式(I)：

盐酸乐卡地平作为二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择性的与血管平滑肌细胞膜上L-型钙离子通道受体结合，抑制Ca²⁺内流，松弛血管平滑肌、扩张血管壁，达到降压作用。由于盐酸乐卡地平脂溶性强，血浆半衰期短，能持久起到降压作用。

乐卡地平制备和拆分为单一对映体的方法公开于专利US4705797；US5767136；US4968832；US5912351和US5696139中。US4705797公开了乐卡地平的合成方法，以及通过用稀盐酸在NaCl存在下制备其半水合物和盐酸盐，但制备方法较复杂，并且产生不希望的副产物和需色谱柱的后续纯化。US5912351公开了一种简单的盐酸乐卡地平的制备方法，得到无水非吸湿性晶体，并且副产物少。

WO 2003/014084公开了盐酸乐卡地平晶型的不同可能产生不同的生物利用效果，纯化得到盐酸乐卡地平的两种晶型Form(I)和Form(II)，该两种晶型的DSC分析其熔点分别为197℃-201℃和207℃-211℃。随后，盐酸乐卡地平其他晶型的研究和制备方法相继公开。

WO 2003/014085公开了盐酸乐卡地平的两种新晶形Form(III)和Form(IV)及其制备方法，该两种晶型的DSC分析其熔点分别为137℃-150℃和116℃-135℃。WO 2007/031865公开了盐酸乐卡地平的晶型Form(V)及其制备方法，该晶型的DSC分析其熔点约为179.5℃。CN101121693公开了盐酸乐卡地平的晶型Form(HX)及其制备方法，该晶型的DSC分析其熔点约为126℃。

WO 2006/089787改进了无定形盐酸乐卡地平的制备方法，所得产物纯度更高。

药物的不同晶型物理形态影响着药物制剂的开发，同时不同晶型可能产生不同的生物利用效果，为了促进盐酸乐卡地平药物的开发和使用，本技术领域仍需适合药物配置的、高纯度的、良好稳定性的盐酸乐卡地平晶型化合物，以及更适合产业化规模生产的简捷制备工艺和方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸乐卡地平晶型(Form(VII)晶型)，得到的晶型纯度高(＞99.5％)，稳定性好，干燥后硬度小易粉碎，易于药物组合物的配置和使用。

本发明的另一目的在于提供一种上述盐酸乐卡地平的新晶型的制备方法，与现有的制备方法相比其工艺简单，制备条件温和，收率高，易于产业化生产。

本发明的再一目的在于提供一种含有盐酸乐卡地平晶型的药物组合物。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种盐酸乐卡地平晶型(Form(VII)晶型)，其特征在于该晶型在X射线衍射图中以2θ角表示在5.38°、10.74°、11.54°、11.88°、15.14°、17.26°、17.92°、19.82°、20.22°、20.70°、21.44°、21.98°、22.56°处有峰。

上述盐酸乐卡地平晶型在X射线衍射图中以2θ角表示的各峰的相对强度分别为：47.58％、40.17％、60.11％、66.38％、93.16％、74.07％、100.00％、59.83％、59.26％、63.53％、81.20％、53.85％、87.18％。

本发明的晶型的X射线衍射图是在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的。

本发明的盐酸乐卡地平晶型，其红外吸收光谱(IR)在3201cm^-1、3083cm^-1、2567cm^-1、1682cm^-1、1661cm^-1、1521cm^-1、1485cm^-1、1345cm^-1、1234cm^-1处有吸收峰。

该Form(VII)晶型晶体，其差示扫描光谱(DSC)分析其熔点为170～176℃，如图1所示其峰值为173.9℃。

上述物理参数描述的盐酸乐卡地平晶型是一种不同于现有文献报道的新的晶型产物。