[发明专利]具有氨基烷基脒的四环素化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有氨基烷基脒的四环素化合物、其药学上可接受 的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物 在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。

2、背景技术

四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生 物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结 膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。

第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉 素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化 合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而， 由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类 抗生素在使用中全面减少。

20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)， 代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但 具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病 原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉 滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示：

替加环素

因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：

其中，R^2a、R^2b、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²分别独立的为：氢或前体药物部分；

R⁵、R^6a、R^6b和R⁸分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、 C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、 C_1-6烷基羰基、磺酰基C_1-6烷基、磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基酰胺基、 C_1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C_1-6烷基；

R⁷为：氢、卤素、羟基、酰胺基或NR^7aR^7b；

R^4a、R^4b、R^7a和R^7b分别独立的为：氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基 C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、磺酰 胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C_1-6烷基或Het₁-C_1-6烷基，其中Ar 代表芳基，Het₁代表杂环基；