[发明专利]一种羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类用放射性核素标记的化合物，以及这种化合物的制备方法 和用途，具体讲本发明所涉及的是羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类非正常死亡的主要疾病之一，在我国和全世界的疾病 死亡率和死亡原因上排在前列。乏氧是人和动物肿瘤共有的特征，实验观察与 测定表明实体瘤中乏氧细胞的比例一般为10-20％，有的甚至高达50％。目前针 对恶性肿瘤的治疗手段除手术外主要是放疗和化疗，但是乏氧导致肿瘤组织对 放疗和化疗不敏感，大大提高了其对放疗和化疗的抵抗性；同时，乏氧使肿瘤 内氧调节蛋白(ORP)、血管内皮生长因子(VEGF)等过度表达而使其自身的 侵袭性增加；此外，肿瘤乏氧还可以导致细胞凋亡和诱发肿瘤血管生成。因此， 肿瘤细胞氧水平的测定在临床上具有重要意义，有助于肿瘤的早期诊断、治疗 方案的确定及疗效评价。

放射性药物最重要的应用价值是研究生命过程中的生化变化；利用放射性核 素标记的小分子进行PET或者SPECT显像可以活体非侵入性诊断各种疾病，是 近年来分子影像学最活跃的研究领域。肿瘤乏氧显像剂是一类阳性显像剂，能 选择性地滞留在乏氧组织或细胞中，并通过核医学显像探测组织缺氧及其程度， 它是近年来放射性药物的研究热点之一。理想的肿瘤乏氧显像剂应具备以下一 些条件：①有足够的量选择性浓集于乏氧区并具有一定的滞留时间；②为探测 组织氧压的细微变化，能提供可靠的正常组织与缺血组织的对照；③显像质量 高，病人受辐照剂量小。

目前已用于临床研究的肿瘤乏氧显像剂包括¹⁸FMISO，^99mTc-HL91， ⁶⁴Cu-ATSM等，但是它们的临床显像性能并不理想，主要的问题包括肿瘤绝对 摄取偏低，正常组织清除较慢，肝腹部放射性浓集等。国内外的研究人员为了 获得显像性质更加优异的肿瘤乏氧显像剂，进行了广泛而深入的研究，探索了 一系列¹⁸F、^99mTc、^123/125I和^62/64Cu等标记的硝基咪唑类或非硝基咪唑类衍生物， 但遗憾的是这些衍生物在临床显像价值方面并没有实质性突破。因此研究具有 理想的临床显像效果的新型肿瘤乏氧显像剂仍是本技术领域的一个重要研究课 题。

^99mTc是用于核医学SPECT显像的理想核素，羰基锝核心已广泛用于^99mTc 药物的研究。

中国专利95108299.X公开了一种肿瘤阳性显像剂标记平阳霉素用药盒，该 药物采用显像剂锝[Tc-99m]标记平阳霉素(PYM)专用药盒，采用抗癌药PYM、 微量亚锡盐、盐酸、生理盐水及其他添加剂等为原材料，用Tc-99m作为放射性 示踪原子，可用于核医学临床癌症诊断。

中国专利96194172.3公开了可用作诊断心血管疾病，感染性疾病和癌症造 影剂的新的放射药物。该放射药物由膦或胂结合锝-99m标记的肼或二嗪修饰的 生物活性分子组成，所述活性分子可选择性地对疾病位点进行定位，从而通过γ 闪烁照相法可得到所处位点的影像。

中国发明专利申请200780024367.5公开一种锝标记的锡纳米胶体及其制备 方法。所述胶体通过将放射性锝或其化合物的溶液与含有锡或其化合物、钠或 其化合物、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮的溶液混合来制备。

发明内容

本发明提供一类用于肿瘤乏氧显像的放射性示踪剂或者说药物，以及这种 示踪剂的制备方法及其用途。

本发明的放射性示踪剂是羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物，其结构通式如式 1所示：

式1

式1中R如式2所示

式2

式2中n＝1～10。

优选地本发明的羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物是n＝3.

本发明的羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物的制备方法(示3)是：

a.将聚乙二醇和三乙胺溶于二氯甲烷中，再在其中缓慢滴加溶有对甲苯磺 酰氯的二氯甲烷的溶液，充分反应后，抽滤除去固体，滤液经水洗后除去溶剂 得粘稠液体状的化合物1，其中聚合度n为1～10中的任一个；