[发明专利]作为化妆品和药物活性化合物的邻氨基苯甲酰胺及其衍生物

说明书

[1]本申请是2003年11月20日提交的申请号为200380104016.7 (PCT/EP2003/012990)之申请的分案申请。

[2]本发明涉及通式1的化合物或者两种或多种不同的通式1化合物的混合物的特 定用途。

本发明还涉及迄今未知的通式1的被选化合物。

本发明的第一方面涉及通式1的化合物或者通式1的两种或多种不同化合物的混 合物用作抑制由P物质诱导的、来自肥大细胞的组胺释放的化妆品制剂或者用作制备抑 制由P物质诱导的、来自肥大细胞的组胺释放的药物。

本文中，下述内容适用于通式1的化合物和所述混合物中的通式1的任一种化合 物：

m＝0，1，2或3，

p＝0，1或2，

n＝0，1或2，

附带条件是当n＝1或2时，p+m＞0，

其中，当n＝1或2时，在每种情况下都成对的R¹和R²在每种情况下都表示H或者 共同表示另一个化学键(例如在肉桂酸的衍生物中)；

其中，当m＝1，2或3时，其它独立的每个X表示OH、烷氧基或酰氧基，

其中，当p＝1或2时，其它独立的每个Y表示OH、烷氧基或酰氧基，

附带条件是当p+m＞0时，X或Y至少有一次选自OH和酰氧基；

R³＝H或者烷基(尤其是-CH₃，以及具有2-30个碳原子的直链或支化烷基链)。

本文中，R₃＝H也适合于相应的药学上可接受的物质组(原文如此)，。

本文中，通式1的化合物可以是任意的异构体或异构体混合物的形式，例如对于 n＝1且R¹，R²＝其他化学键时，其为顺式或反式异构体的形式。

对于X或Y＝酰氧基，优选地：酰基＝CO-R，其中R＝-CH₃，或者具有2-30 个碳原子的直链或者支化烷基自由基。

由于在相应的刺激之后，肥大细胞释放的介质例如组胺，在很大程度上导致例如 发痒(痒症)、疼痛或者变红反应的症状，因此肥大细胞在过敏和发炎过程中发挥重要 作用。大量研究已经能够表明由皮肤中的神经末梢释放的神经肽P物质会引起肥大细胞 的脱粒。因此，P物质被认为是周围神经系统和症状例如发炎过程，发痒和疼痛的最重 要的联系纽带之一。

在药物和化妆品工业中，日益需要组胺释放抑制剂。高浓度组胺的非控制释放伴 随着例如发痒、疼痛或者变红反应的症状。尤其对于荨麻疹(风疹)，已经确定了组胺 释放和严重发痒之间的明确相关性。术语荨麻疹历史上来源于皮肤在接触大荨麻(拉丁 名称：Urtica dioica L.)之后所观察到的症状(发痒、灼烧感和伤痕的扩展)。在这一特 殊的情况中，其中起作用的是已经含在大荨麻中且储存在其特殊的分泌器官中并且在接 触皮肤之后通过所谓的螫毛被注射到皮肤中的组胺，所述螫毛具有注射针的形式。结果 是变红、发痒和伤痕的扩展。

各种形式的荨麻疹的一个共同特征是特殊类型的细胞即所谓肥大细胞的活化。肥 大细胞还可以被称作人体的“消防队”或者“边境警察”。尤其常常发现肥大细胞位于 人体与环境直接接触的部位，即皮肤，以及肠胃道和呼吸道的粘膜中。由各种介质导致 的肥大细胞的活化(免疫球蛋白例如1gE或者神经肽例如P物质)可以伴随有严重的发 炎反应、发痒和直至过敏性休克的严重过敏反应。为此，肥大细胞产生多种产物，包括 组胺。这些产物由储存血管中的细胞即所谓的颗粒细胞所存储，并且一旦活化就被大量 地释放到皮肤中。相反，——在此组胺具有特别重要的作用——这导致血管在相关皮肤 位置变成“泄漏的”并且血液组分(主要是流体)渗入组织。结果产生伤痕。而且，发 生血管扩张(血管舒张)。因此，血液更大程度地充满相关皮肤区域，导致变红。对于 发痒的产生解释如下：一方面，从肥大细胞中释放组胺直接导致发痒。另一方面，组胺 和其他肥大细胞产物刺激皮肤中的神经纤维。这种刺激此时导致神经纤维释放引起发痒 的物质(所谓的神经肽)。反过来，这些神经肽(例如P物质)是良好的肥大细胞激活 剂，从而肥大细胞刺激神经导致神经刺激肥大细胞。在皮肤和粘膜中，肥大细胞优选位 于血管和神经直接相邻的位置。因而，难怪“相邻”肥大细胞、血管和神经纤维之间的 联系能够非常好地发挥作用。