[发明专利]一种整合素介导的肿瘤双重靶向脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物剂型和制剂技术领域，特别涉及一种供注射用的载抗癌药物 的靶向性给药系统。同时用聚乙二醇(PEG)和含苯丙氨酸-组氨酸-半胱氨酸- 丝氨酸-天冬酰胺(PHSCN)序列的整合素配体将脂质体的表面进行修饰，修饰 后的脂质体可以将抗癌药物同时靶向传输到肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤细胞 内，从而增强肿瘤治疗效果。

背景技术：

恶性肿瘤一直是困扰人类的重要疾病，目前尚无治愈癌症的方法。对于恶性 实体瘤的传统疗法为手术切除肿瘤后再用抗肿瘤药物进行化疗。大部分的化疗药 物没有选择性，这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的细胞产生杀伤作 用，因此会产生严重的副作用，如阿霉素的心脏毒性作用等。将抗肿瘤药物用脂 质体进行包载后可以明显延长其在体内循环的时间，有利于抗肿瘤药物向肿瘤区 蓄积，从而增加了抗癌药物的治疗指数，即增加疗效，减少了毒副作用。目前已 有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、紫杉醇脂质体等产品上市。

普通脂质体虽然能够改善抗癌药物的疗效，但由于其易被肝脏、脾脏内的巨 噬细胞摄取而迅速消除，药物在体内滞留时间短。普通脂质体的表面进一步用亲 水性的聚乙二醇(PEG)进行修饰，可制成长循环脂质体。长循环脂质体能够逃 避血浆中的调理素的调理从而避免了被巨噬细胞摄取(故也称为隐性脂质体)， 显著延长了其在循环系统中的滞留时间，血药浓度也明显提高。长循环脂质体经 增强滞留和渗透作用(EPR)可增加被包载药物向肿瘤组织内的蓄积，从而提高 了抗癌药物传递的靶向性。目前已有阿霉素隐性脂质体上市

长循环脂质体能够延长药物在体内的循环时间，增强抗肿瘤药物向肿瘤内的 蓄积，但并不意味着一定能够提高抗肿瘤药物的疗效。其原因之一在于大部分抗 肿瘤药物的靶点中位于细胞核内，药物必须克服细胞膜这一屏障进入到细胞内才 能发挥作用。脂质体包封的药物进入细胞内主要有三种途径，即扩散，膜融合以 及被肿瘤细胞吞噬。如果包封在脂质体双分子膜内的药物不能够释放到细胞间质 中，那么通过扩散途径进入肿瘤细胞内的药物会受到限制。由于大部分的脂质体 材料不能与细胞膜进行融合，故经膜融合方式进入到细胞内的药物也有限。许多 试验证明，普通的隐性脂质体不能经细胞吞噬作用进入到肿瘤细胞，所以长循环 脂质体尽管能够增加肿瘤组织中的浓度，但疗效却不一定有所增加。由于通过增 加扩散和膜融合的方式来增加抗肿瘤药物向细胞内的转运有很多局限性，用配体 修饰长循环脂质体就成为提高抗癌药物靶向性的重要手段。国外有学者用叶酸， 转铁蛋白以及单克隆抗体来修饰隐性脂质体用以增加药物肿瘤细胞内传递的靶 向性，动物试验证明能够提高抗癌药物的疗效，相关产品有的已进入临床研究。

肿瘤的生长、侵袭和转移都依赖于新生血管的形成。当肿瘤体积大于2mm³时，其继续生长依赖于肿瘤新生血管为其提供营养和氧气，并为其血行扩散和远 处转移提供途径。封闭和抑制肿瘤新生血管，切断肿瘤的营养和氧气供应，对于 肿瘤治疗是一个有效的治疗策略。因此，以肿瘤血管为靶的治疗已经成为肿瘤治 疗领域的一个重要组成部分。与传统的以肿瘤细胞为靶的化疗相比，肿瘤血管靶 向治疗具有许多优势：(1)内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。(2) 内皮细胞比肿瘤细胞对化疗药物更敏感，药物剂量小，从而可以降低药物毒副作 用。(3)一根微血管可以维持数以万计的肿瘤细胞的生长，治疗效率高。(4)肿 瘤血管内皮细胞其表面一般均一地、高度地表达大量特异性受体，有利于肿瘤治 疗的选择性。

中国发明专利(20051006338.0，2008101345812.2)，涉及供注射用的载抗 癌药物的长循环脂质体，其特征在于脂质体同时用PEG链和含RGD序列的线性多 肽或含RGD类似物的线性片段修饰。研究表明，这种新型载体的确可以在一定 程度上增加肿瘤细胞内药物的浓度，提高抗肿瘤效果。