[发明专利]具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚满酮衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及同时具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚满酮衍生物、其合成及在治疗与蛋白激酶活性异常以及组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病方面的临床应用。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一类酶，特别是催化蛋白中特定的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化。蛋白激酶在调节许多细胞生理过程中都起到关键作用，包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、环境-主体反应、免疫应答和血管生成。许多疾病都与由蛋白激酶调节所引发的反常的细胞应有关。这些疾病包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、过敏、哮喘以及与激素相关疾病(Tan，S-L.，2006，J.Immunol.，176：2872-2879；Healy，A.ea al.，2006，J.Immunol.，177：1886-1893；Salek-Ardakani，S.et al.，2005，J.Immunol.，175：7635-7641；Kim，J.et al.，2004，J.Clin.Invest.，114：823-827)。因此，人们一直致力于寻求能够有效地治疗这些疾病的蛋白激酶抑制剂。

蛋白激酶通常分为两类，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)可分为两类，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生长因子受体酪氨酸激酶(RTKs)。目前，至少已经确定了RTKs的19种不同的亚族，如表皮生长因子受体(EGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)，血小板源生长因子受体(PDGFR)和纤维母细胞生长因子受体(FGFR)。

表皮生长因子受体(EGFR)家族包含了四种跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，即HER1、HER2、HER3和HER4。当一组特定的配体与受体的结合后，促进了EGFR的二聚，并且导致受体中酪氨酸残基的自磷酸化(Arteaga，C-L.，2001，Curr.Opin.Oncol.，6：491-498)。一旦受体自磷酸化后，EGFR的几个信号转导通路的下游就被激活了。EGFR的信号转导通路与肿瘤生成的过程密切相关，包括细胞周期进程、细胞凋亡的抑制、肿瘤细胞的运动、入侵和转移。EGFR的激活也刺激了血管内皮生长因子(VEGF)，它是血管生成的主要诱导体(Petit，A-M.et al.，1997，Am.J.Pathol.，151：1523-1530)。在实验模型中，EGFR介导的信号转导通路的下调与肿瘤的发生密切相关(Wikstrand，C-J.et al.，1998，J Natl Cancer Inst.，90：799-800)。在许多人体肿瘤中可以观察到突变导致的EGFR蛋白的连续扩增激活和过度表达，包括胸部、肺部、卵巢和肾脏的肿瘤。这些突变是肿瘤侵润的决定因素(Wikstrand，C-J.etal.，1998，J Natl Cancer Inst.，90：799-800)。EGFR过度表达在非小细胞肺癌(NSCLC)中是非常常见的。EGFR的活性可以通过使用抗-EGFR抗体进行阻断胞外配体结合区或通过使用小分子抑制EGFR酪氨酸激酶来进行抑制，从而达到抑制EGFR通路下游信号传递的目的(Mendelsohn，J.，1997，Clin.Can.Res.，3：2707-2707)。

几乎所有的实体瘤和间质瘤在低氧情况下都会分泌血管内皮生长因子(VEGF)。它对血管内皮是高度专一的，并且对血管增殖和渗透都能起到调节作用。VEGF水平的过度表达与微脉管密度的增加、癌症复发和存活率降低均密切相关(Parikh，A-A.，2004；，Hematol. Oncol.Clin.N.Am.，18：951-971 Parikh，A-A.，2004；，Hematol. Oncol. Clin.N. Am.，18：951-971)。对VEGF受体来说有6种不同的配体：VEGF-A到E和胎盘生长因子。配体与内皮细胞上的特定受体(主要是VEGFR-2)相结合。VEGF-A与VEGFR-1的结合引起内皮细胞的迁移，与VEGFR-2的结合引起内皮细胞增殖、渗透和存活，VEGFR-3被认为调节淋巴血管生成。VEGF与VEGFR-2受体的结合导致了细胞内酪氨酸激酶区域的活化和自磷酸化，并进一步触发了细胞内一连串信号的产生(Parikh，A-A.，2004，Hematol. Oncol.Clin.N.Am.，18：951-971)。