[发明专利]具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其合成及在治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病方面的临床应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)蛋白在调控体内的基因表达方面起着关键作用，它改变转录因子结合到染色体组DNA的可达性。尤其是HDAC能去除组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的乙酰基，从而导致核小体重构(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。由于HDAC蛋白在基因表达中起着关键作用，所以它们与许多细胞功能密切相关，包括细胞周期调控、细胞增殖、分化、基因程序化表达和癌症发生(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F.，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J.，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，NatureReviews Cancer，1：194)。由组蛋白去乙酰化酶误调所致的异常去乙酰化与许多临床疾病密切相关，如鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病和其它各种癌症(Langley B et al.，2005，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，4：41-50)。试验表明，HDAC抑制剂能够抑制人类及动物体内的肿瘤的生长，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等(Dokmanovic，M.，2005，J.Cell Biochenm.，96：293-304)。

组蛋白去乙酰化酶活性异常与各种神经系统疾病及神经退化疾病密切相关，包括中风、亨廷顿舞蹈(Huntington)疾病、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。抑制组蛋白去乙酰化酶能够诱导抗有丝分裂和抗凋亡基因的表达，如p21和HSP-70，有利于正常细胞的存活。HDAC抑制剂也能够作用于中枢神经系统的其他神经细胞，如反应性星形胶质细胞和小神经胶质细胞，降低在神经损伤或疾病中的炎症和二次伤害。通过HDAC抑制剂增加乙酰化，可以诱导树突发芽(突触数量增加)，重建学习行为，进入长期记忆。HDAC抑制剂可以逆转弗里德赖希共济失调症(Friedreich’s ataxia)的基因沉默。这些数据表明，HDAC抑制是一种极具希望的治疗许多中枢神经系统疾病的方法(Langley B et al.，2005，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，4：41-50；FischerA.，et al，2007，Nature 447(10)：178-183；Herman D.，et al.，2006，Nature Chemical Biology 2(10)：551-558)。

依据序列同源性，哺乳动物的HDACs可以分为三类。第一类由酵母Rpd3-类蛋白组成(HDAC 1，2，3，8和11)。第二类由酵母HDA1-类蛋白组成(HDAC 4，5，6，7，9和10)。第三类由酵母SIR2-类蛋白组成(SIRT 1，2，3，4，5，6和7)。

HDAC1的活性和细胞增殖(癌症的标志)相关。哺乳动物细胞通过siRNA降低HDAC1表达，具有抗增殖性(Glaser，K-B.，2003，Biochem.Biophys.Res.Comm.，310：529-536)。HDAC1基因敲除鼠是胚胎致死的，其余细胞表现出不一样的细胞生长(Lagger，G.，2002，EMBO J.，21：2672-2681)。HDAC1过度表达的老鼠细胞显示G₂和M期延长及生长速度降低(Bartl.S.，1997，Mol.Cell Biol.，17：5033-5043)。因此，试验数据表明，HDAC1与细胞周期调控及细胞增殖密切相关。