[发明专利]环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物作为CRF受体拮抗剂

说明书

本申请是申请日为2005年6月24日、申请号为200580020962.2、发明名称为“环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物作为CRF受体拮抗剂”的专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种被认为与促肾上腺皮质素释放因子(CRF)有关的疾病的治疗剂，这类疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。 

背景技术

CRF是一种包括41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，有人提出，CRF在对压力的生物反应中起到核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。对于CRF，有下列两种途径：CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺系统作用于外周免疫系统或交感神经系统的途径，以及CRF在中枢神经系统中充当神经递质的途径(Corticotropin Releasing Factor：Basic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，pp.29-52，1990)。对切除垂体的大鼠和正常大鼠在心室内施用CRF会在两种大鼠中均导致焦虑症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。也就是说，表明CRF参与了下丘脑-垂体-肾上腺系统以及CRF在中枢神经系统中充当神经递质的途径。 

Owens和Nemeroff在1991年的综述概括了与CRF有关的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。也就是说，CRF涉及抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、炎症、免疫相关疾病等。近来报道， CRF还涉及癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿和脑外伤(Brain Res.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。因此，对抗CRF受体的拮抗剂可用作上述疾病的治疗剂。 

阿片类镇痛药以它们在不损害知觉的情况下减轻痛感的能力而闻名。在各种阿片类效果的调节中涉及至少三种主要的阿片受体类型(δ、μ、κ)。在阿片样物质的研究中，δ-阿片受体的选择性激动剂已经表现出作为没有与对μ-阿片受体为选择性的吗啡和其它阿片类药物有关的不利副作用的镇痛药的有前途的治疗潜力。有数条迹象表明δ-阿片受体的激发可以减轻疼痛过程(J.Pharmacol.Exp.Ther.307，1079-1089，2003)。 

WO02/002549、WO00/053604和WO04/058767公开了作为CRF受体拮抗剂的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物。然而，还没有公开过本发明所提供的化合物。 

发明内容

本发明的目的是提供CRF受体拮抗剂和/或δ-受体激动剂，其可有效地作为被认为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂，这类疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。 

本发明的发明人认真研究了对CRF受体和/或δ受体具有高亲合力的环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成本发明。 

下面解释本发明的环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。 

下式[1]所示的环氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物： 

(其中环氨基表示为下式[II]：