[发明专利]一种具有抗Ⅱ型糖尿病活性的海洋寡糖化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗糖尿病活性的化合物。具体地说，是涉及一种来源于海洋褐藻的 聚甘露糖醛酸铬配合物及其制备方法和在抗II型糖尿病中的应用。

背景技术

糖尿病是一种多病因的常见内分泌代谢性疾病。据2007年国际糖尿病联盟统计，全球糖 尿病患者总人数已达2.46亿，其中II型糖尿病占总糖尿病患者的90％以上。据估计，全球每 分钟约有6人死于糖尿病，因糖尿病及其并发症而死亡的人数仅次于癌症和心脑血管疾病， 已经成为影响人类生命健康的第三大杀手。目前，临床上应用的抗糖尿病药物主要有双胍类、 磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等药物。这些药物的作用机理各不相同：双胍类药 物主要是通过抑制肝糖元的分解和增加外周组织对葡萄糖的利用而发挥降糖作用；磺脲类药 物具有促胰岛素分泌的作用，但存在增加体重和易发生低血糖等副作用；α-糖苷酶抑制剂是 通过竞争性抑制小肠上皮绒毛膜上的淀粉和二糖水解酶的活性来延缓葡萄糖的吸收，易引起 胃肠道的不良反应；噻唑烷二酮类药物具有增加胰岛素敏感性的作用，但对于胰岛素功能缺 陷的病人难以发挥理想的疗效。总体来看，上述抗糖尿病药物虽具有较明显的降糖效果，但 它们大多具有不同程度的毒副作用和不良反应，或存在作用方式较为单一的缺点。因此，研 究和开发具有良好降糖活性的新型药物仍是临床上的迫切需要。

大量研究表明，铬具有明显改善糖代谢的作用，三价铬是构成葡萄糖耐量因子(GIF)的 重要成分，也是胰岛素正常发挥生理功能必要的辅助因子。铬通过与烟酸或氨基酸结合形成 GTF而协同胰岛素发挥作用，并可作用于葡萄糖代谢中的磷酸变位酶和琥珀酸脱氢酶来增加 糖的利用。血清中铬的含量与胰岛素的活性呈正相关，当铬缺乏时会造成糖耐量受损，胰岛 素的活性及组织对胰岛素的敏感性下降，严重时可导致糖代谢紊乱，引发或加重糖尿病。另 外，铬还参与了脂肪代谢、蛋白代谢和核酸代谢的调节作用，铬缺乏时还会导致高脂血症、 动脉粥样硬化病变和生长发育迟缓等。因此，三价铬对于糖尿病，尤其是由胰岛素抵抗等引 起的II型糖尿病的预防和治疗具有重要的意义。铬的吸收与其化学结合形式密切相关，无机 铬不仅毒性大，而且吸收率极低(＜0.5％)，但有机铬如吡啶甲酸铬、烟酸铬等的吸收率可达 10-25％。毒理学研究结果表明，三价铬不能透过红细胞膜，其毒性远低于六价铬，三价铬的 中毒剂量比推荐的每日安全摄入量至少大1000倍，因而是人体必需微量元素中最为安全的元 素之一。

糖类药物的研究与开发是本世纪生化药物研究领域的热点之一。目前已有较多的糖类化 合物在糖尿病的防治方面显示出了良好的应用前景，如研究发现植物来源的南瓜多糖和苦瓜 多糖，真菌来源的银耳多糖、灵芝多糖和虫草多糖，海洋动植物来源的壳聚糖、褐藻多糖和 螺旋藻多糖等均有不同程度的降血糖作用，但目前由于这些多糖的作用靶点不明确，且存在 口服吸收差、生物利用度低等缺点从而限制了其在临床上的应用。如对多糖类化合物，特别 是来源于海洋的多糖类化合物，进行适当的降解得到结构明确、口服吸收好的低聚糖或寡糖 化合物，并根据糖尿病的发病作用机理进行合理的分子修饰，将会大大提高糖类化合物的降 糖效果，有望成为一类新型的抗糖尿病药物。

发明内容

本发明的目的是以来源于海洋褐藻的聚甘露糖醛酸寡糖为分子骨架，将其与三价铬进行 配位络合，以提供一种具有良好降糖活性的海洋寡糖铬配合物，满足临床上预防和治疗糖尿 病的需要。

一种海洋聚甘露糖醛酸寡糖铬配合物，其特征是它的糖残基由D-甘露糖醛酸组成，并以 β-1，4-糖苷键连接，与三价铬离子进行配位络合制备，铬的质量百分含量为0.1-15％，重均分 子量为≤10kD，其分子式可表述为[C₆H_8-mO₆·Cr_m]_n，其中m＝0.1-1，n＝1-50。

一种海洋聚甘露糖醛酸寡糖铬配合物的制备方法，其特征是将聚甘露糖醛酸溶液在 pH＝5-12和温度45-75℃条件下，逐滴加入适量稀碱和铬盐溶液，保温反应1h，过滤，用2-4 倍体积的有机溶剂沉淀，静置，收集沉淀，用有机溶剂洗涤、脱水，减压干燥即得。

一种海洋聚甘露糖醛酸寡糖铬配合物，其特征是用于II型糖尿病的预防和治疗。