[发明专利]含有用于治疗肝疾病的艾地苯醌的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及制备适于肠胃外给药的艾地苯醌(Idebenone)的稳定制剂的领域。现有的艾地苯醌的口服剂型与肝中发生的高代谢(“首过效应”)相关，并且不能在急性情况下或在患者无意识的情况下给药。因此开发艾地苯醌的可注射形式是高度期望的。

背景技术

与各种疾病、症状和许多其他病症(急性肝衰竭(acute liver failure)、急性肝炎、肝酶升高(elevated hepatic enzyme)、肝损伤和创伤、肝梗死(liver infarction)、肝硬化(cirrhosis)、对乙酰氨基酚中毒(paracetamol/acetaminophen poisoning)、酒精中毒(alcoholic intoxication)、麻醉后肝损伤(post-anesthesia hepatic damage))有关的肝损伤需要得到有效的治疗和预防[1]。

化学品常引起亚急性肝损伤，表现为肝酶试验异常，但是没有明显的临床症状。超过900种药物与引起肝损伤有关。药物诱导的肝损伤在所有入院治疗的疾病中占5％，在所有的急性肝衰竭中占50％[2]。

肝损伤也与下列因素密切相关：酒精滥用；病毒性肝炎(尤其是甲型和乙型)；肝移植；药物(例如抗生素(四环素类)、杀结核菌试剂(异烟肼)、NSAID镇痛药(对乙酰氨基酚、扑热息痛、水杨酸酯(salicylate)和安乃近))的使用；有机溶剂(氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯等)；吸入麻醉剂(异氟烷(isoflurane)、恩氟烷(enflurane))；黄曲霉毒素(aflatoxin)和许多其他的肝毒性物质；及胆汁淤积病症(cholestatic condition)、与病毒性肝炎有关的肝再灌注或急性炎症。

亟需对这些病症进行有效治疗，但目前尚不存在适当的治疗选择。

凋亡性肝细胞死亡(apoptotic hepatocyte cell death)是急性和慢性肝疾病的根本起因[3]。在肝细胞中，TNF介导的或Fas受体介导的凋亡性细胞死亡依靠线粒体来放大初始的受体源性死亡信号(receptor-derived death signal)[4，5]。

在许多情况下，肝损伤与血液循环减少引起的缺氧有关，并伴随有能抑制线粒体功能的过量自由基。

已显示抗氧化剂可作为保护剂(protective agent)防止与老年人重大手术操作有关的扩展全身麻醉(extended general anesthesia)所导致的脑功能下降。各种物质-抗氧化剂和自由基清除剂(radical scavenger)-已经在体外细胞培养、离体脑切片(ex vivo brain slice)和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌，即2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基癸基)-1，4-苯醌，显示了显著的抗氧化剂活性并能显著保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为细胞保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩(cardiac muscle atrophy in Friedreich’s Ataxia)[Rustin P.等人的美国专利6,133,322，“Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload.”]，并且在某种程度上，用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s Disease)[Higuchi S.的美国专利5,916,925，“Pharmaceutical composition for treatment of dementia”]。

在对九位患有脑血管疾病的患者的研究中，每天给予90mg艾地苯醌，并且监测脑电图(electroencephalogram)和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。

艾地苯醌防止培养的皮层神经元(cortical neuron)发生坏死性变性(necrotic degeneration)。其甚至当在NMDA脉冲30分钟之后使用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链[4]。