[发明专利]羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于预防和治疗慢性粒细胞性白血病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合物，单独使用或与其他药剂联合使用，治疗慢性粒细胞性白血病。

背景技术

雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中枢神经系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实雌激素受体ER-α存在于白血病患者的白血病细胞中，且其受体表达水平与临床治疗预后存在相关性；ER-α介导的信号转导途径很可能参与了白血病的形成和发展过程。

目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构体ER-α66、ER-α46和ER-α36。异构体ER-α36从位于ER-α66基因的第一个内含子中的启动子开始转录，利用ER-α66的部分外显子进行编码。因此，ER-α36缺失两个转录功能区，保留了DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α36的激素配体结合区缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-α36主要分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-α36可以通过雌激素的细胞膜信号转导途径调节细胞生长和凋亡(1.ZY，Wang；XT，Zhang；P，Shen；BW，Loggie；YC，Chang；TF，Deuel.A variant of estrogen receptor-α，hER-α36：Transduction of estrogen-and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling.PNAS.2006，103(24)：9063-9068.2.LMJ，Lee；J，Cao；H，Deng；P，Chen；Z，Gatalica；ZY，Wang.ER-α36，a novel variant of ER-α，is expressed in ER-positive and-negative human breast carcinomas.Anticancer Res.2008，28(1B)：479-483)。

发明内容

本发明的化合物用作调节雌激素受体生物信息系统，可以用于预防和治疗慢性粒细胞性白血病。

本发明涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或药物组合物在制备改善、预防和治疗白血病药物中的应用，

其中，

R¹、R²和R³彼此独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。

在本发明的一个特别优选实施方案中，式(I)的化合物是：3，5，7-三羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮(又名：淫羊藿素，Icaritin)，也即式(I)的化合物具有式(II)的结构：

在本发明的一个特别优选实施方案中，式(I)的化合物是式(II)化合物的去甲基产物，即式(III)所示的去甲基淫羊藿素：3，5，7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮。

所述白血病是指慢性粒细胞性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)。

所述的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐或药物组合物，在制备受雌激素受体ER-α或ER-β亚型调控的相关疾病的药物中的应用，

其中，

R¹、R²和R³彼此独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。

在本发明的一个特别优选实施方案中，式(I)的化合物是：3，5，7-三羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮(又名：淫羊藿素，Icaritin)，也即式(I)的化合物具有式(II)的结构：

在本发明的一个特别优选实施方案中，式(I)的化合物是式(II)化合物的去甲基产物，即式(III)所示的去甲基淫羊藿素：3，5，7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮。