[发明专利]富马酸伊布利特注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射液，特别是涉及富马酸伊布利特注射液及其 制备方法。

背景技术

富马酸伊布利特，分子式：C₂₀H₃₆N₂O₃S·1/2C₄H₄O₄；分子量： 442.62，其结构式如下：

富马酸伊布利特的分子结构

富马酸伊布利特是一种新型离子通道活性III类抗心律失常药 物，主要适应症为转复近期(病程≤90d)发生的心房颤动或心房扑动。 临床用于近期发作的房颤或房扑逆转成窦性心律。

富马酸伊布利特在水溶液中经100℃以上灭菌后一般不稳定，目 前富马酸伊布利特注射液(Ibutilide Fumarate Injection)的生产流程 为：原辅料溶解-配制药液-无菌灌封-检漏-可见异物检查-包 装。现有的生产工艺有：

一)方法1

1)处方组成：富马酸伊布利特；盐酸溶液；注射用水。

2)生产工艺操作过程：称取处方量富马酸伊布利特，加注射用 水溶解后，以1.0mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5左右，加入0.1％ 针用活性炭，水浴加热搅拌，过滤脱炭，加注射用水至全量，顺序以 0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤后，无菌条件下灌装封口入10mL安 瓿，经检漏、可见异物检查、包装、检验合格后即得。

二)方法2

1)处方组成：富马酸伊布利特；醋酸钠；氯化钠；注射用水。

2)生产工艺操作过程：①配制：称取处方量的富马酸伊布利特、 氯化钠、醋酸钠加注射用水适量，轻微搅拌使溶解；用盐酸调节pH 至4.6左右；中间体检测合格后，经0.65um、0.22um的滤膜滤过，待 灌封。②灌封：检查料液澄明度，合格后灌封。③检漏：中间产品经 检漏，洗净后，送入周转间。④澄明度检查：中间产品在1000lx-1500lx 照度下，逐支检查，剔出色块、纤毛等可见异物不良品，经质监员抽 检合格后送入周转间。⑤包装：中间产品经检验合格后，进行包装。

但是以上工艺还存在下述问题：

富马酸伊布利特加适量辅料制成的小容量注射剂在生产过程中， 没有采用热压灭菌方法，而是采用无菌灌装，是因为一般经过热压灭 菌，富马酸伊布利特容易降解、含量降低，产品质量不稳定。现有的 药品注册管理和药政法规，特别注重注射剂的无菌保证，而采用热压 灭菌工艺无菌保证水平高于无菌灌装，故小容量注射剂的无菌保证应 尽可能采用热压灭菌。而采用已有工艺制成的富马酸伊布利特注射液 经过高温灭菌后，富马酸伊布利特(C₂₀H₃₆N₂O₃S·1/2C₄H₄O₄)含量 下降，低于标示量(标示量93.0％～107.0％)。为了提高无菌保证水 平，有必要通过处方调整、生产工艺改进，使富马酸伊布利特注射液 能可以采用热压灭菌工艺，从而提高产品的无菌保证水平，同时又能 确保富马酸伊布利特注射液的质量稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种富马酸伊布利特注射液，以解决现有技 术的注射液存在的热稳定性差的问题，确保注射液经过热压灭菌后仍 能处于稳定状态，既能提高无菌保证水平，从而提高临床安全性，又 能保证其质量稳定性。

本发明另一个目的是提供富马酸伊布利特注射液的制备方法。

本发明提供一种富马酸伊布利特注射液，其按重量体积百分比 (mg/ml)由下述成分制成：按重量体积百分比(mg/ml)由下述成 分制成：富马酸伊布利特0.093-0.107；碳酸氢钠0.2～1.0；亚硫酸氢 钠0.5～2.0；氯化钠6.0～9.0；用注射用水定容。

优选地，其按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成：富马 酸伊布利特0.093-0.107；碳酸氢钠0.5～0.6；亚硫酸氢钠1.0～2.0； 氯化钠7.0～8.0；用注射用水定容。

本发明还提供制备上述富马酸伊布利特注射液的方法，包括如下 步骤：