[发明专利]盐酸苯达莫司汀组合物

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种盐酸苯达莫司汀组合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸苯达莫司汀组合物可以用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和在利妥昔单抗(rituximab，美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治疗。

背景技术

盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物(抗代谢药)的双重作用机制。能通过几种不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期细胞均有效。其血浆蛋白结合率为94％～96％，数据显示该药一般不会与其他高蛋白结合药物相互置换。盐酸苯达莫司汀平均稳态分布容积约为25L，其全血/血浆浓度比为0.84～0.86。盐酸苯达莫司汀主要通过水解反应进行代谢，同时形成细胞毒性较低的代谢产物。该药经CYP1A2代谢途径可产生M3和M4两种活性代谢产物，但两者血浆浓度只分别相当于母体化合物的1/10和1/100，因此，可以推测苯达莫司汀的细胞毒性作用主要来自于其本身，而非其代谢物。

盐酸苯达莫司主要用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和在利妥昔单抗(rituximab，美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治疗。以注射形式给药。

由于盐酸苯达莫司汀稳定性极差，极易水解，高温和光照下极易降解，使得药物疗效降低并产生引发毒副作用的杂质。现有公知技术也没有改善以上缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种盐酸苯达莫司汀组合物及其制备方法，通过该方法可以大大提高盐酸苯达莫司汀注射剂的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。

盐酸苯达莫司汀的化学名称为：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，结构式为：

分子式为：C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂·HCl

分子量为：394.72。

一种盐酸苯达莫司汀组合物，含有盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精，其中盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精质量比为1∶1～20。

一种盐酸苯达莫司汀组合物，所述的盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精质量比为1∶3～10。

一种盐酸苯达莫司汀组合物，其制备过程为：

称取羟丙基β-环糊精置容器中，加入注射用水，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至2～15℃并保温，再加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-35℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2～4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得；

其中，盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精质量比为1∶1～20。

一种盐酸苯达莫司汀组合物，其制备过程为：

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，制成混合溶剂，再加入羟丙基β-环糊精，搅拌使溶解并混合均匀，冷却至2～15℃并保温，最后加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-35℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2～4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得；

其中，盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精质量比为1∶1～20。