[发明专利]异甜菊醇及其衍生物脂质体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异甜菊醇或其衍生物脂质体制剂及其制备方法，用于治疗糖尿病等代谢综合症疾病，属于药物制备技术领域。

背景技术

异甜菊醇是一种四环二萜类化合物，为甜菊苷的苷元即甜菊醇的同分异构体，分子中含有一个羧基和一个羰基，分子量318。大量研究表明异甜菊醇对降血糖、抗高血压、保护心肌及作为DNA合成酶抑制剂、抗癌剂方面有重要作用。异甜菊醇结构见式1。

式1

异甜菊醇衍生物作为异甜菊醇的结构类似物，也具有相似或更强的生物学活性。二氢异甜菊醇可以阻碍霍乱毒素诱导的肠液分泌，有望在止泻药研究开发中成为一类新的CFTR抑制剂(Prapapimon Pariwat，Sureeporn Homvisasevongsa，Chatchai Muanprasat，and VaranujChatsudthipong.A Natural Plant-Derived Dihydroisosteviol Prevents Cholera Toxin-InducedIntestinal Fluid Secretion.Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Fast Forward.2008，324：798-805.)。15-羟甲基-二氢异甜菊醇作为羟甲基化得二氢异甜菊醇可能也有着重要的生物学活性。

Jeppesen PB，Nordentoft I.等(Diabetologia，2007；50Suppl 1：95)研究表明异甜菊醇及其衍生物可作为-种新胰岛素增敏剂用于2型糖尿病的治疗。

张双捷，许德义(异甜菊醇及其衍生物抗豚鼠离体心脏缺氧复灌损伤作用.中国药理学与毒理学杂志，2004，18(6)：427-432.)认为双萜类化合物异甜菊醇及其衍生物有抗豚鼠离体心脏缺氧复灌损伤作用。

Akihisa toshihiro，Mizushina yoshiyuki，Ukiya motohiko公开了异甜菊醇及其衍生物被用作为DNA合成酶抑制剂、抗癌剂的专利(DNA synthetase inhibitor.P，2005)。

许德义、孙晔等人公开了异甜菊醇可以作为抗心肌缺血复灌损伤的药物的专利(许德义，孙晔等，异甜菊醇在制药中的应用，中国专利，CN2007.101006995A)。

吉民等人公开了异甜菊醇衍生物在调节血糖和治疗心血管疾病中的应用的专利(吉民，陈峻青，余佳，周文.异甜菊醇衍生物及其应用，中国专利，CN2009.101445457A)。

因此异甜菊醇及其衍生物有重要的应用价值，但异甜菊醇及其衍生物几乎不溶于水，口服难以吸收，生物利用度低，这些不利因素制约了异甜菊醇及其衍生物的广泛应用。

1965年英国的Bangham首先发现磷脂在水中自发形成脂质体(liposomes)。脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球，其结构类似生物膜。60年代，Bangham等人首先将脂质体为药物载体，将药物包裹在脂质体的水相和膜相内，控制其靶向作用，使药物富集于病变部位释放。近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体的作用机制进一步阐明。脂质体在体内无降解、无毒性、无免疫性，使得脂质体作为药物的载体可以提高药物的治疗指数(韩光呈.脂质体制备方法的研究进展.黑龙江中医药.2007，(1)：53-54.)。

近年来脂质体作为药物载体的研究越来越受到重视，相当一部分药物脂质体已进入临床使用。脂质体作为药物载体具有许多优点：

(1)提高药物的靶向性，即提高局部病变部位的药物浓度，从而提高药物的治疗指数；

(2)降低药物的毒副作用；

(3)提高药物的稳定性；

(4)延长药物在体内的作用时间等。因此脂质体已成为药物制剂中的一个研究热点(陈建明，高申等，一种药物载体前体脂质体的制备方法，中国专利，CN2003.1393268A)。

发明内容

本发明的目的在提供一种异甜菊醇及其衍生物脂质体制剂及其制备方法，本发明的脂质体制剂不含有吐温-80和有机溶媒，无静脉刺激、过敏反应和溶血作用，减轻了注射液的不良反应；采用卵磷脂加胆固醇增强产品的水溶性、使临床可以方便、大量的使用。

本发明的技术方案是：