[发明专利]一种拆分获取S-(-)-氨氯地平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学拆分获取S-(-)-氨氯地平的方法，属于药物化学的下游分离领域。 

背景技术

氨氯地平(Amlodipine)，商品名为络活喜，是美国Pfizer公司研制上市的一种钙拮抗剂，因其疗效显著、起效平缓、药效时间长(具有24h长效作用)和病人的耐受性好，在临床上得到广泛应用。氨氯地平作为第三代钙拮抗剂，有效克服了第二代钙离子拮抗剂降压不稳定、不良反应大的缺点，被美国FDA认定为安全有效的药物。 

氨氯地平的化学结构如下所示： 

氨氯地平

由于其分子结构中含一个手性碳原子，故有一对对映体。根据报道，氨氯地平中的药理活性主要成分是其左旋体(即S-(-)-氨氯地平，如下所示)，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍、消旋体的2倍。美国专利US 6057344中公开了光学纯S-(-)-氨氯地平在制备治疗高血压和咽喉炎药物中的应用。 

S-(-)-氨氯地平

与S-(-)-氨氯地平相比，其R型异构体虽然缺乏钙通道阻断活性，但它是有效的平滑肌细胞移动抑制剂。可用于治疗动脉粥样硬化，血管成型术后再狭窄和子宫内膜异位。 

现有技术中，分离获取R型或S型氨氯地平的方法可综述为： 

US 6046338应用了L或D-酒石酸在溶剂二甲亚砜中分别得到R-(+)氨氯地平-L-半酒石酸和S-(+)-氨氯地平-L-半酒石酸[US2003176706；EP1348697]。但是，此方法制得的S-(-)-氨氯地平的光学纯度(ee值)仅达到97％，而且这种方法在开始的反应中使用了0.5M的L-酒石酸，使在过滤后的溶液中存在残留，给接下来的R-(+)-氨氯地平的收集带来干扰； 

2003年，张喜田公开了一种利用酒石酸作为拆分试剂，氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)作为手性助剂的拆分方法(CN 1100038)，可以同时得到氨氯地平的两个异构体。但该方法中氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)价格非常高昂，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有任何的工业应用前景； 

WO 03/035623和WO 2006/043148公开了一种制备S-(-)-氨氯地平的方法，手性拆分剂为酒石酸，溶剂为N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；国际专利WO2008/026838 A1使用了樟脑酸为手性拆分剂，异丙醇为溶剂；中国专利CN 101111478A以二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，溶剂为异丙醇；中国专利CN 1915974 A使用了酒石酸为拆分剂，溶剂为N-甲基吡咯烷酮。但上述这些溶剂的沸点高不易回收，且诸如二甲基乙酰胺等上述溶剂为二类溶剂，其毒性大，生产过程中易造成严重的污染，并且在分离过程之后大部分可能会剩余，很难达到临床医用的标准。 

发明内容

本法发明的技术目的在于：综合现有技术中使用的有机溶剂的缺点，提供一种比N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或单一的二甲亚砜更为有效，更加适合工业生产的手性拆分剂的助溶剂，使得该溶剂的拆分产物光学纯度高，能达到医用标准，并且拆分收率比现有高，且操作也更加方便，得到的晶体形式好，具有更好的工业应用前景。 

为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为： 

一种拆分获取S-(-)-氨氯地平的方法，包括以下步骤： 

(1)将消旋氨氯地平和D-酒石酸溶入助溶剂中进行配合反应，反应结束分离反应体系中的沉淀，得到S-(-)-氨氯地平D-酒石酸尿素配合物固体； 

(2)将固体加入二氯甲烷中，并加入碱处理，反应结束后收集体系分层后的有机相，得到含有S-(-)-氨氯地平的二氯甲烷溶液； 

(3)向含有S-(-)-氨氯地平的二氯甲烷溶液中加入溶析剂，得到S-(-)-氨氯地平结晶， 

其特征在于，所述的助溶剂为二甲亚砜和尿素的混合物。 

本发明所述的步骤(1)结束后，步骤(2)开始前，还可以对S-(-)-氨氯地平D-酒石酸尿素配合物固体进行重结晶操作，以获得光学纯度更高的S-(-)-氨氯地平； 

其中，所述的重结晶溶液包括二甲亚砜、二甲亚砜和尿素的混合物、醇类，例如甲醇，乙醇。