[发明专利]一种治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法。

背景技术

一、溃疡性结肠炎是消化系统难治疾病之一，现代医学治疗疗效不理想，副作用大

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)属于炎症性肠病，是消化系统难治疾病之一，临床上以腹痛、腹泻和脓血黏液便，内镜下以结肠黏膜溃疡糜烂为主要表现。其发病率在西方国家较高，在我国目前也有增高的趋势。但病因及发病机理不完全明了，现代医学对本病多采用柳氮磺胺吡啶(SASP)结合皮质激素来进行治疗，主要是控制急性发作，缓解病情，减少复发，防治并发症等，因SASP口服后在结肠内被细菌的偶氮还原酶裂解，进入肝内被乙酰化后由尿排出，生物利用度低，不能够在结肠炎症处形成有效的药物浓度；另有皮质类固醇类药物如泼尼松、琥珀酸氢化可的松等，能够使处于急性期的溃疡性结肠炎迅速诱导缓解，但长期应用可导致满月脸、电解质紊乱、骨质疏松等激素类药物的八大副作用等，而且患者中还存在皮质类固醇抵抗；免疫抑制剂如6-巯基嘌呤与硫唑嘌呤等，其常用于SASP和皮质类固醇治疗无效的患者和皮质类固醇毒性反应或长期持续依赖使用皮质类固醇的患者，它可以阻断淋巴细胞增殖及激活，抑制趋化中性粒细胞，但却起效缓慢，毒副反应如骨髓抑制、急性胰腺炎、恶心、发热、肝炎和过敏等相当严重；抗细胞因子调节剂如英夫利昔单抗、达珠单抗等，其用于经皮质类固醇激素和(或)免疫抑制剂治疗效果不佳的中重度溃疡性结肠炎患者，恶心又是频繁发生的副作用。

二、中医中药治疗本病经验丰富但仅汤药为主，剂型单一

近年来见诸报道的有效方药有白头翁汤、葛根苓连汤、乌梅丸、参苓白术散，理中汤合四神丸、真人养脏汤、维和丸合愈疡汤、加味四逆散、黄芩汤有效成分配方、丹参等。用于溃疡性结肠炎的治疗有相当多的临床报导，但是大多仅局限于临床效果观察，汤药为主，剂型单一。

三、结肠靶向给药系统

溃疡性结肠炎炎症主要侵犯直肠、乙状结肠、降结肠，也有少数累及横结肠及全结肠，以左侧结肠多见。常规制剂口服后，药物在到达结肠前就会被吸收进入体循环，无法特异性地作用于病变部位。结肠靶向给药系统药物在上消化道不释放，到回盲部或结肠才开始崩解或溶蚀释放出来，发挥局部或全身治疗作用。

口服结肠定位给药系统(oral colon specifi c drugdelivery system，OCDDS)依释药机制可分为pH依赖型、时滞释药型、压力控制型、细菌触发型等多种体系。早期研究大多建立在pH依赖型和时滞型理论基础上，但由于个体差异、胃肠道内容物和患者消化道病理生理状况等因素的影响，常导致药物在小肠部位提前释放或不释药。压力控制型体系的释药依赖于人体结肠内压力，但即使在正常的昼夜节律下，结肠内压力受各种生理因素影响变化很大，以致药物释放个体差异也较大，不能确保药物预期释放。细菌触发型体系依据人体结肠独特的菌群分布，利用细菌产生的偶氮还原酶、糖苷酶(glycosidase)及糖苷酸酶(glucuronidase)等多种酶，使载体降解而释药，从而避免上述释药系统的不确定性，成为当前研究的一个热点。

果胶是食品的天然成分之一，具有只能被结肠特有的细菌酶降解的特点，成为细菌触发型结肠释药系统的一种良好载体，故得到广泛研究。

果胶是一种异多糖的大分子化合物，由D-吡喃半乳糖醛酸通过1，4-糖苷键连接成主链，中性糖(包括D-半乳糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖等)组成侧链，其中半乳糖醛酸的部分羧基以甲酯化状态存在。通常将酯化度高于50％(相当于甲氧基含量7％～16.3％)的果胶称为高甲氧基果胶(high methoxylpectin，HMP)，酯化度低于50％(相当于甲氧基含量小于7％)的则称为低甲氧基果胶(low methoxylpectin，LMP)。果胶溶于水会形成黏稠溶液，其黏度和溶解度与聚合程度及甲酯化程度有关，随甲氧基含量的增大，果胶的溶解度减小，溶液黏度增大。

人体自身不能产生分解果胶的酶，故果胶不会被胃肠道消化液消化，但结肠中寄生的拟杆菌、梭杆菌、真杆菌和双歧杆菌等能产生聚半乳糖醛酸酶、果胶酯酶解聚酶及果胶裂解酶，可将果胶分解为寡聚糖，甚至完全分解为半乳糖醛酸。由于这些细菌仅存在于结肠，在人群中又具有高度的一致性，所以果胶作为结肠靶向制剂的载体，特异性强，研究结果的可信度和可重复性较好。