[发明专利]复方多烯紫杉醇酯微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液和制备方法，该制剂具有良好的抗癌作用，属药品技术领域。

背景技术

多烯紫杉醇是紫杉醇的衍生物，又称为多西他赛，英文名为Docetaxel，化学名为{2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α(αR^*，βs^*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。紫杉醇类物质具有独特的抗癌作用机制，通过诱导和促进微管蛋白聚合、装配及稳定微管作用，阻止肿瘤细胞生长，对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及前列腺癌疗效显著。自1993年在美国上市以来，迅速为临床接受，成为目前也是历史上全世界范围内最为畅销的抗肿瘤药物。紫杉醇类化学成分几乎不溶于水，为此，自80年代起，人们即致力于改善其水溶性，通过结构改造制备紫杉醇的水溶性前体药物，并使其在生理条件下能够释放以达到抗癌的目的，但这些前体药物因稳定性不够，一直未能商品化。所以，目前临床用制剂，如Taxolx(美国)、Anzatxg(澳大利亚)以及国产的紫素、泰素等，均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(Cemophor EL)-无水乙醇(50∶50)油溶液。处方中的Cemophor EL对紫杉醇有良好的增溶作用，但会引起体内组胺释放，发生过敏反应，并且会与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，浸提出其中的增塑剂邻苯二甲酸类物质(DEHP)，引起毒性。所以，必须改用玻璃或聚乙烯输液器，预服抗组胺药并加强监控，有诸多不便。为此，寻找新的增溶系统或增溶方法，制备不含Cemophor EL的静脉注射剂，成为紫杉醇制剂研究中的一个热点。多烯紫杉醇疗效及安全性均较紫杉醇有较大的提高，但是仍然难溶于水，注射剂采用吐温-80和乙醇助溶，制剂存在的隐患较大，容易出现过敏、溶血现象，临床副反应较大。

多烯紫杉醇属于细胞毒药，对人体免疫系统具有较大的伤害性，由此带来很多临床安全性问题。因此，在提高多烯紫杉醇疗效的同时，如何保护人体免疫系统，增加药物疗效，降低药物毒性成为医学药学界研究热点。以往在中国抗癌临床治疗过程中，有许多中西医治疗相结合，对癌症成功治愈的例子。这种治疗的方法主要是采用细胞毒药与中药相结合，利用中药提高人体免疫，辅助抗癌的作用，达到提高抗癌药物疗效，并降低毒性目的。另外，现在医学研究发现，一些化学成分和天然产物具有提高癌细胞对化疗细胞毒药物敏感性作用，可以提高抗癌药药效。因此，如果能够发现同紫杉醇与多烯紫杉醇具有协同抗癌作用的、同时降低毒性的药物，将有助于紫杉醇和多烯紫杉醇的应用。

目前有关紫杉醇类药物的注射制剂文献及专利报道较多，其中包括很多与本专利关联的乳剂和脂质体文献、专利。如中国专利03134714.2一种新的紫杉醇静脉注射用制剂描述了紫杉醇乳剂的处方及制备方法，但该技术使用了蓖麻油、吐温等表面活性剂，由于采用了蓖麻油助溶方案，有较大的毒副作用，同时没有与降低毒性、增效相关的技术内容。中国专利200510084055.6一种含有多烯紫杉醇的脂肪乳剂和制备方法描述了多烯紫杉醇乳剂制备方法，该专利在其乳剂制备方法中直接将多烯紫杉醇溶于油相中，从以往的技术得知，多烯紫杉醇在专利中所列的油，如大豆油、麻油、棉籽油等中溶解度较小，如大豆油仅溶解0.1mg/mL等等，因此，油中的药物可能处于从乳剂中析出状态，将对临床用药构成安全影响，另外，该专利未涉及与其他活性成分共用以提高药效、降低毒性的技术内容。世界专利WO2005065676与WO2005065677，即名称为含有溶解或分散多烯紫杉醇脂肪乳剂专利，描述了以溶解或分散状态溶于油中的紫杉醇和多烯紫杉醇的脂肪乳剂的制备方法，该专利公开了将多烯紫杉醇部分溶于和分散在油中，在乳化剂作用下，进而制备成脂肪乳剂的技术，所使用的油为大豆油、麻油、棉籽油等，该专利也存在上述问题，同时也未涉及到与其它活性成分共同用药的技术内容。