[发明专利]苍术酮脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及苍术酮脂质体及其制备方法。

背景技术

白术为菊科植物白术(Atractylodes macrocephala koidz)的干燥根茎，是临床应用最广泛的药材之一，中医认为其性温，味辛、苦，具有补脾、益胃、燥湿、和中的功效。白术主要含有挥发油，其中苍术酮是挥发油中含量最高的化合物。中医认为白术对慢性肝炎、肝腹水、肝癌等脾胃虚弱，脾肾阳虚或气血虚弱之证有较好疗效。现代药理研究表明，苍术酮具有细胞毒性，能抑制肝毒细胞对肝组织的破坏作用，修复肝损伤。在对358种植物中药单方和复方进行筛选时，白术挥发油对小鼠肉瘤180的抑制作用最强(抑制率为31-49％)。进一步研究发现苍术酮对小鼠肉瘤S180、艾氏腹水癌及淋巴肉瘤腹水型均有抑制作用，给药10微克/毫升，24小时内使癌细胞全部脱落；5微克/毫升时，可使大部分癌细胞脱落。最新研究表明，苍术酮是钠泵抑制因子，具有抑制Na⁺，K⁺-ATP酶的作用，其钠泵抑制途径是与E2酶结合，阻断了E2-P向K.E2的传递途径，揭示了苍术酮的钠泵抑制作用与修复肝损伤、促使肿瘤细胞凋亡之间的关联关系。

苍术酮是脂溶性物质，在体内溶出差，生物利用度低，造成给药时间短、面积小，影响了给药效果。因此，将其制成一种水溶性好、吸收快，并且具有肝靶向作用，长效、控制释放的新剂型是十分必要的。脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材，将药物包封于类脂质双分子层而制得的超细粒子药物载体制剂。脂质体具有靶向定位作用，进入体内优先被富含网状内皮细胞的组织如肝、脾、骨髓等所摄取。根据肝器官给药的特点，将苍术酮制备为脂质体，增加苍术酮在水中溶出度与生物利用度，使药物在肝组织中缓慢释放，提高苍术酮对局部给药效果，有利于制剂更好地发挥胃部给药的药效。更为关键的是，苍术酮脂质体增强渗透与滞留，通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在肝部肿瘤治疗中有很好的被动靶向作用，特别适合开发为抑制肝肿瘤的天然药物。

脂质体采用的制备方法有薄膜分散法、薄膜-超声波分散法、熔融法、冻融法、注入法、逆相蒸发法、复乳法等。由于这些方法需要使用大量的有机溶剂，需要进行复杂的后处理，加之苍术酮本身的化学性质不够稳定，在长时间的热处理过程中容易发生氧化与降解反应。更为关键的是，按传统方法制备的苍术酮脂质体存在稳定性差、包埋率低小、易于聚集、靶向性不强等问题。因此，经对现有技术文献的检索发现，已有一些文献与专利对药物的脂质体进行了报道，但尚未发现对苍术酮脂质体的报道。

基于国内外研究与技术进展现状，采用适合苍术酮脂质体制备的新方法、新工艺，保证苍术酮在脂质体包封过程中的稳定性，解决脂质体团聚问题，提高脂质体的包封率，是苍术酮脂质体新剂型研究需解决的关键问题。超临界流体技术是一种新型超细粒子制备与包覆技术，近年来已拓展至微胶囊、微球等靶向药物制备领域。将超临界流体用于苍术酮等热敏性成分的包封，使用化学惰性的CO₂作为溶剂，不需进行溶剂后处理，过程条件温和易控，有利于保证被包封物质的稳定性，符合“回归自然，崇尚绿色”的要求。

超临界流体快速膨胀法(RESS)是一种重要的超临界流体技术，其过程是先将药物溶解在SC-CO₂中，再通过喷嘴雾化喷出，经快速膨胀减压后，溶质因过饱和而析出固体微粒。由于磷脂必须分散在水溶液中才能自发形成脂质体，常规RESS过程不适用脂质体形成，限制了其在脂质体形成的应用。中国专利“药物靶向脂质体的制备方法”(CN 1218746C)先将SOD药物形成W/O的乳浊液后，再利用超临界流体溶胀沉析药物。中国专利“化妆品脂质体制备方法”(CN1254550A)、“脂溶性药物脂质体生产工艺及榄香烯脂质体注射液”(CN1221607A)、“脂质体的生产工艺及设备”(CN148596A)都是将磷脂等原料等溶解在超临界CO₂中后，释放压力之形成微粒后，在常压下加入分散液中以形成脂质体。上述专利尽管使用到了超临界CO₂，但是脂质体膜材的溶解与分散是独立的两个步骤，未能充分利用超临界CO₂高流动性的优势，反而使脂质体的制备过程更为复杂，过程因子更加难以控制。