[发明专利]丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物及其制备方法。

背景技术

丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床。然而乳剂具有以下缺点：1、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、易引起心脏方面毒副作用等。以上缺点限制了2，6-二异丙基苯酚的使用(参见1、Propofol and bradycardia：causation，frequency and severity.British Journal of Anaesthesia 1997；78：642；Apotential mechanism of propofol-induced pain on injection based on studiesusing nafamostat mesilate.British Journal of Anaesthesia.83：397.1999；2、McLeond G，Dick J，Wallis C，et al.Propofol 2％ in critically ill patients：effecton lipids.Crit Care Med 1997；25：1975-81；3、POSTOPERATIVEINFECTIONS TRACED TO CONTAMINATION OF AN INTRAVENOUSANESTHETIC，PROPOFOL.N Engl J Med 1995；333：147-54；4、POSTOPERATIVE INFECTIONS TRACED TO CONTAMINATION OF ANINTRAVENOUS ANESTHETIC，PROPOFOL.N Engl J Med1995；333：147-54；5、Propofol-Induced Anaphylactoid Reaction DuringAnesthesia for Cardiac Surgery。Journal of CardiothoracicandVascularAnesthesia，Vol 14，No 2(April)，2000：pp 200-201；6、Propofol-infusion syndrome in shildren.The LANCET.VOL353.1999，1117)。长期以来，人们一直试图对丙泊酚进行结构修饰，以期获得具有良好水溶性并保持丙泊酚麻醉效应的前药。

1998年Trapani等人首次公布了他们有关丙泊酚水溶性前药的研究结果(参见International Journal of Pharmaceutics，1998，175：195-204)。该文公布了8个丙泊酚衍生物，其中7个衍生物可与酸形成水溶性化合物。由于丙泊酚羟基所在苯环的2，6-位上各联有一个异丙基，具有较大的位阻，因此在体内，羧酸酯酶难于靠近Trapani等人所设计合成的酯羰基，因而不易被酶水解。Trapani等人在结论中指出，“尽管在酸性条件下有很好的水溶性，但由于在血浆和脑的匀浆组织中有良好的稳定性”，因而不能发展为传统的前药。

1999年Hendler等人(参见Water-soluble prodrugs of propofol，WO9958555)公布了丙泊酚羟基被磷酸直接酯化或被脂肪二羧酸单酯化的若干衍生物。还是因为丙泊酚分子中异丙基位阻问题，酯酶难于水解这些化合物的酯键，仍然不能发展为前药。

2003年，Altomare等人(参见Highly water-soluble derivatives of theanesthetic agent propofol：in vitro and in vivo evaluation of cyclic amino acidesters，European Journal of Pharmaceutical Sciences 2003，20：17-26)公布了数个环状氨基酸酯的丙泊酚前药，认为丙泊酚的L-脯氨酸酯可能发展为前药，但没有后续报道。