[发明专利]三磷酸胞苷二钠与精氨酸的冻干制品及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种三磷酸胞苷二钠的稳定形式，具体涉及以精氨酸作为稳 定剂的三磷酸胞苷二钠的冻干制品。本发明还涉及一种三磷酸胞苷二钠冻干 制品的制备方法。

背景技术

三磷酸胞苷二钠为核苷酸衍生物，是一种辅酶类药，其具有参与并调节 物质代谢、营养神经和抗血管硬化的药理作用，因而应用广泛。但是，三磷 酸胞苷二钠具有热不稳定性，其原料要求在冷处保存，制剂规定在阴凉处保 存。经考察，目前市售产品在规定的阴凉贮存条件下，并不能保证其化学稳 定性。三磷酸胞苷二钠不稳定的原因在于其分子的磷酸键断裂，迅速降解为 一磷酸胞苷钠和二磷酸胞苷二钠。有效成分的快速下降，影响到药物的疗效 和安全性。

中国专利公开号CN 1833655A(名称为“三磷酸胞苷二钠输液及其制备 工艺”)公开了用于三磷酸胞苷二钠输液的稳定剂有碳酸胍、精氨酸或吐温-80， 三磷酸胞苷二钠与稳定剂的重量比为1∶80～1∶150，pH值为7.5～9.0。该发明 使用了大量的稳定剂(相对三磷酸胞苷二钠)，不利于成本控制，并可能产生 与治疗无关的药理作用。

中国专利公开号CN 101390873A(名称为“一种三磷酸胞苷二钠与精氨 酸组合物及其制备方法”)公开了三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其中三磷酸胞 苷二钠、甘露醇和精氨酸的重量比为1∶1.5∶0.15～0.375，pH值为4.70-5.91 (偏酸性)，而用精氨酸作pH调节剂。该发明所得产品的pH呈酸性，稳定 性有待进一步提高。

因此，有必要提供一种三磷酸胞苷二钠的更加稳定形式的制品，以方便 医学上的实际应用。

发明内容

本发明要解决的问题之一在于提供一种更加稳定的三磷酸胞苷二钠制 品，以使三磷酸胞苷二钠的降解最小化，从而保证药物的有效性和安全性。

本发明要解决的另一问题在于提供一种制备三磷酸胞苷二钠冻干制品的 方法，该方法操作简单，用料少，有利于成本控制。

为解决上述问题，本发明提供一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸的冻干制品， 其包含作为活性成分的三磷酸胞苷二钠和作为稳定剂的精氨酸，两者的重量 比为1∶0.4～3.2。

在优选的实施方式中，三磷酸胞苷二钠与精氨酸的重量比为1∶1。

在优选的实施方式中，所述冻干制品的水溶液的pH为7.0～11.0。优选 地，所述pH为9.0。

在优选的实施方式中，所述冻干制品还包含一种或多种药学上可接受的 支架剂。所述支架剂例如为葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖苷或蔗糖。

本发明另一方面提供一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸冻干制品的制备方 法，该方法包括：(a)提供三磷酸胞苷二钠，加水溶解，过滤；(b)提供精 氨酸母体，使得三磷酸胞苷二钠与精氨酸的重量比为1∶0.4～3.2，加水溶解， 过滤；(c)提供支架剂，加水溶解，过滤；(d)将步骤(a)、(b)、(c)中的 溶液混合，将pH调节至7.0～11.0后分装并冻干。

在优选的实施方式中，步骤(b)中所述的精氨酸母体为精氨酸或盐酸精 氨酸。优选地，三磷酸胞苷二钠与精氨酸的重量比为1∶1。优选地，步骤(c) 中的支架剂为甘露醇。优选地，步骤(d)中的pH为9.0。

本发明提供的三磷酸胞苷二钠与精氨酸的冻干制品，使用精氨酸作为稳 定剂，三磷酸胞苷二钠与精氨酸的重量比为1∶0.4～3.2，冻干制品的水溶液pH 为7.0～11.0(呈碱性)，与现有同类产品的pH范围不同，但属药剂学所允许、 临床能接受的范围。按本发明的配方及控制参数可制成质量稳定的冻干品或 注射剂，可供生产注射剂使用或直接供临床使用。本发明证实了三磷酸胞苷 二钠在碱性条件下相对稳定，而在本发明选用的碱性物质中以精氨酸为最稳 定。本发明实施例中所制得的注射剂经动物实验，证实安全性好。产品经一 年的留样观察，采用最新的国家食品药品监督管理局标准(YBH17632005) 对其含量及有关物质进行测定，均可满足质量标准的要求。

附图说明

图1是显示本发明冻干制品中有关物质的含量与精氨酸比例的变化关系 的图表；

图2是显示本发明冻干制品中有关物质的含量与pH的变化关系的图表；

图3是通过液相色谱法测定实验例中样品所得的图谱；

图4是通过液相色谱法测定实验例中阳性对照品所得的图谱；