[发明专利]恩镰孢菌素类化合物在制备抗耐药结核菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及结核菌的医药学研究，尤其涉及恩镰孢菌素类化合物在制备抗耐药结核菌药物中的应用。

背景技术

海洋微生物由于其所处的特殊环境，发展出了各种独特的代谢方式，这不仅确保其在极端环境中生存，也为人类提供了在陆地微生物中难以发现的大量新颖代谢产物，其中不少具有潜在的实际应用价值，已被认为是寻找药理活性物质的新源泉。此外，海洋微生物易于采集和培养，人工发酵产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯，成本更低，符合可持续发展的资源开发原则，所以从中筛选到的活性化合物更利于工业化生产。

耐多药结核菌是至少对两种主要一线抗结核药物-异烟肼和利福平具耐药性的结核杆菌菌株。广泛耐药结核菌(也称为极端耐药结核菌)是对6类二线药物中的至少3类以上具耐药性的耐多药结核菌。世界卫生组织估计，目前全球约有17亿结核病患者，每年约有600-800万新病例，每年死于结核病的人多达300万。对耐药性肺结核的调查表明，在每年记录的600-800万新病例中，有10％的患者至少耐一种抗结核药，有2％的患者耐两种以上的抗结核药。

我国目前耐多药性肺结核病形势不容乐观。第四次全国结核病流行病学抽样调查报告表明，在我国耐药性肺结核病患者中有60％耐两种以上抗结核药物，10.2％耐4种以上抗结核药物。每年约有42万患者感染耐多药性结核，其中有6.6万患者因此而死亡，而极端耐药性结核患者数量约为2.7万例，且因此而死亡的患者数已逾1.6万例，甚至在某种程度上高过了艾滋病感染的致死率。耐药结核既是严重的公共卫生问题，又是沉重的经济负担，在治疗花费上，一般结核病人的治疗费用，每人仅需要150～200元；而耐多药结核病人的治疗费用，每人需要1.5万元至两万元。结核病人因不能支付医药费而中断治疗者，在临床上并不少见。耐药结核的不断扩散，有可能使耐药结核升级为新的不治之症。

鸟-胞内分枝杆菌属于非结核分枝杆菌，危害程度属第三类，危险程度为II级，可引起结核样病变，多见于肺和肾。目前，免疫功能低下人群(包括艾滋病人)常发生非结核分枝杆菌(如鸟-胞内分枝杆菌复合菌组)的条件感染，出现典型结核病相似的症状，是艾滋病患者主要死亡的原因之一；更为严重的是，这些非结核分枝杆菌对现有的抗结核药物常天然耐药，表现为天然的多重耐药性。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类来源于海洋红树林内生真菌的，具有好的抗鸟-胞内分枝杆菌活性、抗耐药性结核菌活性的恩镰孢菌素类化合物在制备抗耐药结核菌药物中的应用。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明的恩镰孢菌素类化合物是来源于海洋红树林内生真菌的，具有式(I)所示通式的一类化合物。

其中：

(1)当R₁＝R₂＝R₃＝时，式(I)化合物为恩镰孢菌素G(enniatin G)，其外观为白色固体，理化性质为：

m.p.125～127℃，[α]_D²⁵-52.7°(c，0.29，CHCl₃)，分子式为C₃₅H₆₁N₃O₉分子质量667，红外光谱在2965，2930，2875，1752，1658，1470，1416，1373，1270，1191，1128，1015，861cm^-1有吸收，核磁共振氢谱化学位移为δ5.23(dd，J4，10Hz)，1.75(m)，1.55(m)，0.92(d，J6.5Hz)，0.94(d，J6.5Hz)，5.00(d，J9Hz)，2.25(m)，1.00(d，J7Hz)，0.92(d，J7Hz)，4.70(dd，J5，10Hz)，1.72(m)，1.46(m)，0.92(d，J6.5Hz)，0.92(d，J6.5Hz)，4.99(d，J9Hz)，2.26(m)，0.99(d，J7Hz)，0.916(d，J7Hz)，4.90(d，J10Hz)，2.23，1.03(d，J6.5Hz)，0.89(d，J6.5Hz)，5.11(d，J9Hz)，2.32(m)，0.91(d，J7Hz)，1.00(d，J7.0Hz)，3.134(s)，3.13(s)，3.12(s)；