[发明专利]一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药中间体的一种合成方法。

背景技术

7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素(简称GVNE)是合成头孢克肟、头孢地尼等的其中一个中间体。头孢克肟与头孢地尼均是第三代口服头孢菌素，具有广谱、高效、低毒等特点。GVNE其结构式如下：

制备GVNE一般采用Wittig法，用GCLE(7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-对甲氧基苄基头孢菌素酸)为原料，先与三苯基膦和碘化钾(或碘化钠)反应生成膦盐，再与甲醛反应即生成GVNE。通过萃取，将有机相与水相分离后，蒸馏出有机溶剂，用甲醇纯化即得GVNE产品。

目前制备GVNE，因所用溶剂不同，工艺略有差异。传统工艺都采用混合有机溶剂法，所用溶剂一般为：丙酮+二氯甲烷、丙酮+三氯甲烷、丙酮+DMA(N，N-二甲基乙酰胺)+氯代甲烷、丙酮+DMF(N，N-二甲基甲酰胺)+氯代甲烷、DMA(或DMF)+氯代甲烷等。

制备GVNE  分两步：(但现在都使用一锅法，将两步反应合为一步反应)

第一步：GCLE+碘化物+三苯基膦，生成膦盐。这步反应所用溶剂一般为丙酮、DMF(DMA)、丙酮+DMF(DMA)、氯代甲烷+DMF(DMA)或氯代甲烷+丙酮。选丙酮或DMF，是因为碘化物为无机盐，只有这两种溶剂能较好将其溶解，选氯代甲烷做溶剂，也须同时加入DMF或丙酮，达到溶解碘化物的目的。

第二步：膦盐与甲醛和氢氧化钠水溶液反应，生成GVNE，若上步反应采取丙酮或DMF(DMA)作为溶剂，这步即必须加入氯代甲烷，因为只有如此，才可在后处理时，使溶于有机相中的GVNE与大量水溶性副产物分离，达到纯化作用。若上步反应采用的是氯代甲烷作为主溶剂，则这步须补加丙酮等，因为单是氯代甲烷，无法与水溶液的甲醛相混溶，为两相反应，因此收率低。若加入丙酮或DMA等，由于它们即能溶于氯代甲烷，也能溶于甲醛水溶液，使反应成为均相反应，收率提高。因此以往此类反应，无论怎样变换溶剂，都摆脱不了须使用混合溶剂的路线。

混合溶剂的回收有一定难度：如易产生共沸，须进行预处理，回收率低等，致使成本难以下降，环保问题突出。

具文献报道，一般制备GVNE采用以下工艺：

GCLE+KI(或N_aI)+PPh₃+第一种有机溶剂(1)→生成膦盐，加入氢氧化钠、甲醛、第二种有机溶剂，再反应，经分层萃取→减压蒸馏→甲醇纯化→制得GVNE。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-对甲氧基苄基头孢菌素的合成方法，它是一种工艺简便，适合工业化生产，能有效回收溶剂，低污染，收得率高，成本低的制备GVNE的合成法。

本发明的技术解决方案是：

A：GCLE在仅有一种有机溶剂存在条件下，所指有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、戊酮-2、己酮-2、庚酮、辛酮、壬酮、乙酸乙酯、乙腈或者四氢呋喃，其溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶1至1∶50，通过加入碘化钾与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，以及而后加入氢氧化钠与甲醛进行反应，经减压蒸馏，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质；

B：产品经离心甩滤即可去除有机杂质，用原料GCLE与洗涤产品的水的重量比为1∶2至1∶100的室温水冲洗去除水溶性杂质，甩干后再用不少于2倍GCLE投料量的5℃的50％甲醇水溶液泡洗甩干除去残留有机杂质并使产品易于烘干。

以上所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA、DMF、二氯甲烷、三氯甲烷或者是乙腈。

本发明所述仅有一种有机溶剂是丙酮、丁酮-2、DMA或者是DMF。

以上所述仅有一种有机溶济是丙酮。

本发明所述的溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶3至1∶25。

以上所述的溶剂用量为GCLE与溶剂重量比是1∶4.7。

本发明所述的原料GCLE与洗涤产品用水量的重量比是1∶10至1∶60。

以上所述的原料GCLE与洗涤产品的用水量的重量比是1∶30。

本发明将此工艺简化为：

GCLE+KI+PPh₃+丙酮→膦盐，在氢氧化钠、甲醛存在条件下进行反应，再经减压蒸馏，及经甲醇纯化，制得GVNE，即：在丙酮存在下，通过加入碘化钾与三苯基膦，使GCLE生成相应的膦盐，而后加入氢氧化钠与甲醛反应，反应完成，减压蒸馏除去丙酮，通过加入甲醇，使产品纯化除去有机杂质，离心后用大量水冲洗除去水溶性杂质。