[发明专利]芳香胺类衍生物或其类似物及其应用

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及芳香胺类衍生物或其类似物及其应用，尤其涉及一种用于治疗与鞘磷脂水平异常增加相关疾病的芳香胺类衍生物及其类似物及其制备方法，该类化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。

背景技术

心脑血管疾病是危害人类健康的主要疾病之一。在我国，随着经济社会的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年也显著增加，已经成为除肿瘤外总死因的第2位。而动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是许多心血管疾病的主要病理基础之一，因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。

随着生物化学和分子药理学的发展，各种血浆脂蛋白调节因子及其调节机制被认识，研究结果提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标，如：鞘磷脂合成酶抑制剂、PPAR激动剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，输注载脂蛋白，肝脏X受体激活剂，磷脂转移蛋白抑制剂等，特别是鞘磷脂合成酶(sphingomyelin synthase，SMS)这一新靶标的研究为动脉粥样硬化的预防和治疗提供了更多的选择，展现了广阔的前景，正越来越受到本领域研究者的重视。研究发现：动脉粥样硬化(AS)由胆固醇富集的脂蛋白(如LDL)与动脉壁相互作用引发。巨噬细胞提取胆固醇脂蛋白导致泡沫细胞形成是动脉粥样硬化发生、发展过程的中心事件。然而，LDL本身不具备从巨噬细胞产生泡沫细胞的能力。因此，一般认为LDL在动脉壁中发生诸如氧化反应等修饰作用，是导致巨噬细胞趋化性和巨噬泡沫细胞提取修饰后的LDL的原因。脂蛋白在内皮细胞下的基质中滞留、聚集，也是巨噬泡沫细胞形成及动脉粥样硬化发展的中心致病因素，而这一过程受鞘磷脂(sphingomyelin，SM)水平的直接影响(Li，Z.；Jiang，X-C.et.al.Biochimica etBiophysicaActa 2005，1735，130-134.)。鞘磷脂及鞘磷脂的代谢酶在动脉粥样硬化进程中扮演了重要的角色，包括引起脂蛋白的改变，和其介导的一系列细胞过程。动物研究显示：血浆SM水平与动脉粥样硬化的发展密切相关，载入动脉壁的SM在引起动脉粥样硬化病变脂蛋白(如LDL)中能被当地的鞘磷脂酶(Sphingomyelinase，SMase)水解，从而增加脂蛋白的聚集和巨噬泡沫细胞的形成。流行病学调查也显示，人类SM水平与动脉粥样硬化(AS)存在呈独立的相关性，血浆SM水平在评价动脉粥样硬化发展过程中具有指标意义(Xian-cheng Jiang et.al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000，20，2614-2618)。SM有以下几种诱发动脉粥样硬化的性质：(1)脂蛋白中SM含量部分影响脂类代谢机制通过影响脂蛋白与卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase)和脂蛋白脂肪酶的结合性及活性；(2)SM-rich脂蛋白能够通过动脉壁的SMase转化为泡沫细胞的底物；(3)神经酰胺及SM合成或分解的相关产物是细胞增殖、激活、凋亡的调节因子，因此影响动脉粥样硬化斑块的生长与稳定。因此，SM合成的抑制可能会产生抗动脉粥样硬化效果(Park，T.-S.et.al.Circulation 2004，110，3465-3471)。动物研究显示全新SM生物合成的抑制能有效降低apoE-KO小鼠的血浆胆固醇及甘油三脂水平，升高HDL-胆固醇含量，从而阻止动脉粥样硬化病变的发展，这些研究结果均指示调节血浆SM的水平的降低可能成为治疗动脉粥样硬化的新靶标(Zhiqiang Li et.al.Biochimica et Biophysica Acta 2007，1771，1186-1194)。SMS是从头合成SM的最后步骤的关键酶。SM水平受SMS的直接调控，SMS的过度表达是动脉粥样硬化病变组织中的普遍现象。SMS调节神经酰胺(ceramide)与卵磷脂(PC)合成SM的通路，直接影响SM与PC在血浆中的浓度比，这是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一。SMS催化的反应处于磷脂生物合成循环的最后环节，抑制其反应活性可能引起潜在的毒副反应较小。以上研究结果提示了SMS作为抗动脉粥样硬化新靶标的潜在优越性，并且指示SMS抑制剂可能成为新一类的抗动脉粥样硬化的治疗药物。