[发明专利]一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，属于有机化学领域。

背景技术

化合物环丙基邻氟苄基甲酮，是新一代血小板抑制剂普拉格雷的中间体。该化合物CAS登记号150322-73-9，具体结构如下图所示：

关于环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法，目前仅少数几篇专利公开报道了其合成方法。

1993年加拿大专利CA2077695报道了一种以邻氟溴苄为起始原料，首先与镁屑于乙醚中反应产生格氏试剂，然后和环丙基甲腈反应得到环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法(如下图所示)。

该方法使用价格较贵的环丙基甲腈，导致产品成本高。

1997年日本专利JP9031010公开了另外一种合成方法：以邻氟苯乙酸为原料，用在2当量格式试剂存在下与环丙基羧酸甲酯反应，经脱羧得到环丙基邻氟苄基甲酮(如下图所示)。

该方法的主要原料邻氟苯乙酸价格较贵，规模化生产不经济。

之后的国际专利或国际专利申请2002004461、2004098713、2007063928、2007115305、2009062044、2009066326以及中国专利申请公开号CN101177430相继报道了环丙基邻氟苄基甲酮的合成，其方法大体与加拿大专利CA2077695类似，只是有些专利改用邻氟氯苄代替邻氟溴苄。

2009年国际专利申请2009068923报道了另外一种合成方法，以邻氟氯苄为起始原料，首先与镁屑于乙醚中反应产生格氏试剂，然后和再于乙醚/四氢呋喃的混合介质中与N，N-二烷基环丙基甲酰胺反应，得到环丙基邻氟苄基甲酮(如下图所示)：

上述公开方法的第一步，都是使用邻氟卤苄为起始原料，以乙醚作为反应介质，制备得到邻氟卤苄的格氏试剂。但在间歇式操作中，乙醚因其高度挥发易燃的特性，其应用受到极大的限制。若改用其他安全性稍优的溶剂如THF、DME来制备邻氟卤苄的格氏试剂，则偶联副反应严重。解决的办法是降低反应温度，并使用大量溶剂稀释反应物，以此降低偶联副反应的比例。这样做的代价是成本增加。

现有的公开合成方法大多使用环丙基甲腈为原料，与邻氟卤苄的格氏试剂反应制备得到环丙基邻氟苄基甲酮。由于环丙基甲腈价格较贵，导致生产成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法，以解决现有方法所存在的诸多不足之处。本发明是一种低成本的、安全性好的环丙基邻氟苄基甲酮的合成方法，适用于规模化生产。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，将邻氟卤苄进行金属化处理，得到邻氟卤苄的金属试剂；

(2)将制得得邻氟卤苄金属化试剂与环丙基甲酰氯反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮。

此反应步骤(2)也可以在过渡金属离子存在下进行。

反应式如下：

其中步骤(1)中所述金属是Zn，或Zn/LiCl的组合。

其中优选的金属是Zn/LiCl组合，其中Zn与LiCl的摩尔比为1∶1至1∶3。

其中步骤(2)中所述过渡金属离子所用试剂是醋酸钯或氯化钯或三苯基膦合钯或无水氯化镍或三苯基膦合氯化镍或三氯化铁或乙酰丙酮铁或氯化铜或氯化亚铜或四氯铜酸锂。

其中优选的过渡金属离子所用试剂是四氯铜酸锂。

本发明的关键技术：

1、对邻氟氯苄的金属化方法，使用Zn粉或Zn粉/LiCl的组合，在四氢呋喃或甲基四氢呋喃中对邻氟卤苄进行处理得到金属化的邻氟氯苄。

2、使用邻氟卤苄的锌试剂直接与环丙基甲酰氯反应。

3、使用邻氟卤苄的锌试剂在过渡金属离子存在下与环丙基甲酰氯反应。

本发明的有益效果：

本发明的金属化方法使用四氢呋喃或甲基四氢呋喃为反应介质，金属化收率较传统方法高，安全性更好。

现有的公开合成方法大多使用环丙基甲腈为原料，与邻氟卤苄的格氏试剂反应制备得到环丙基邻氟苄基甲酮。由于环丙基甲腈价格较贵，导致生产成本较高。后续反应使用价廉易得的环丙基甲酰氯为原料，与金属化的邻氟卤苄反应，生成环丙基邻氟苄基甲酮，成本大大降低。

综上所述，本发明能够经济高效地合成得到环丙基邻氟苄基甲酮。

具体实施方式