[发明专利]一种佐米曲普坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，特别是涉及一种佐米曲普坦的制备方法。

背景技术

佐米曲普坦(zolmitriptan)，化学名(S)-4-【[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基】-2-噁唑烷酮，结构式如下：

佐米曲普坦是一种选择性很高的强效5-HTIB/ID受体激动剂，其用于治疗偏头痛，不仅能够迅速的缓解头痛，还能缓解畏光、惧声、恶心等并发症。对佐米曲普坦的合成进行研究具有重要意义。

现有技术中佐米曲普坦主要通过如下路线来制备：

上述路线存在以下不足：

1、生产过程中，使用了剧毒的光气，增加生产的危险性；

2、在苯胺的还原步骤中采用氯化亚锡或硫酸钠为还原剂，前者不易过滤，对环境污染大；后者还原效果差，需要耗费大量的时间且反应不完全；

3、总体摩尔收率低，特别是最后一步的fisher-吲哚反应，摩尔收率低下(仅10-20％左右)，导致佐米曲普坦的成本居高不下。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种佐米曲普坦的制备方法以增加摩尔收率。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种佐米曲普坦的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮依次经重氮化反应、还原和水解反应得到含(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的混合液；

(2)、使步骤(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与二甲胺基丁缩醛发生fisher-吲哚反应生成所述的佐米曲普坦，步骤(2)中，维持所述的fisher-吲哚反应在pH 3～5的条件下进行。

在本发明的一个优选方案中，维持所述的fisher-吲哚反应在pH 3～4的条件下进行使fisher-吲哚反应温度在90～100℃之间，反应时间为1～6小时。

根据本发明的一个方面，该方法还包括对步骤(2)所得佐米曲普坦进行重结晶的步骤，所述重结晶采用乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂，其中，乙酸乙酯与异丙醇的体积比为5∶1～10∶1，优选7∶1。

步骤(1)中所发生的化学反应如下：

其中还原反应的还原剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水硫酸钠和氯化亚锡中的一种，但优选为焦亚硫酸钠或焦亚硫酸氢钠，最优选焦亚硫酸钠；还原反应优选在pH 8～10、温度30～60℃下进行，反应时间一般在1～6h之间。

本发明中的原料物质(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮可以直接从市场上购买得到或者通过本领域的常规手段合成，但优选按如下方法制备，即首先使(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三光气反应生成(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮，然后还原所述(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮即得。

其中，所述(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇优选由L-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐在硼氢化钾或硼氢化钾还原剂以及水溶剂存在下，于温度30～60℃下发生还原反应得到。

其中，(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三光气反应的一种具代表性的过程为：将碱溶解到水中，冷却，加入甲苯，然后加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，加入三光气的甲苯溶液，于10～30℃下保温反应1～3小时，过滤，用水洗滤饼，然后将滤饼投入水中，于温度50～55℃下保温反应1～2小时，过滤，即得(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明的制备方法与现有技术相比，摩尔收率可达55％，降低佐米曲普坦的生产成本，更适于工业化生产。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于该实施例。

一种佐米曲普坦的制备方法，包括如下步骤：