[发明专利]用δ阿片受体拮抗剂缓解阿尔茨海默症

说明书

技术领域

本发明涉及治疗阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease，AD)，尤其是涉及用δ阿片受体(DOR)拮抗剂或κ阿片受体(KOR)拮抗剂来治疗阿尔兹海默症的应用。

背景技术

阿尔茨海默症是一种中枢神经系统退行性疾病，是造成痴呆的最主要病因之一。目前对于阿尔茨海默症发病原因最重要的假说是β-淀粉样蛋白(Aβ)假说。该假说认为淀粉样蛋白斑的主要成分Aβ在阿尔茨海默症的发生中起根本性作用，在复杂的遗传和环境因素长期作用下，神经细胞异常地大量产生Aβ，积累形成Aβ寡聚体和淀粉样蛋白斑，Aβ通过一系列级联反应(包括自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等直接或间接地作用于神经元和胶质细胞)，导致突触功能异常和神经元损伤，并且引起小胶质细胞和星型胶质细胞激活，加速神经纤维丝缠结的形成，长期作用后导致认知障碍。最近几年的研究发现，Aβ寡聚体与突触功能异常的关系尤其密切。从Aβ前体蛋白(APP)转基因小鼠大脑中分离得到的Aβ的12聚体(Aβ*)能够损伤突触功能，影响学习记忆。

Aβ是I型跨膜蛋白APP经过β-分泌酶和γ-分泌酶顺序剪切的产物。APP也可以被α-分泌酶(α-secretase)剪切，由于剪切位点在Aβ区域内，破坏了Aβ蛋白域，所以不产生完整的Aβ。具有β-分泌酶活性的蛋白有β-APP-转变酶1(BACE1)和BACE2，都是具有天冬氨酸蛋白酶活性的一次跨膜蛋白，其中BACE1被认为是体内负责β-分泌酶剪切的主要蛋白，因为BACE1缺失的APP转基因小鼠脑内不产生Aβ。APP经过β-分泌酶的剪切，产生sAPPβ和C99，C99再经过γ-分泌酶剪切产生Aβ。

研究表明，APP并不是BACE和γ-分泌酶的唯一的底物，BACE还介导P-选择糖蛋白配体-1(PSGL-1)，2，6-sialtransferase 1(ST6Gal 1)，APLP1/2等蛋白的剪切；γ-分泌酶的底物还包括Notch，N/E-钙粘蛋白(Cadherin)，APLP1/2，ErbB-4，低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)等。这些蛋白的剪切产物具有重要的生理功能，比如Notch经过剪切产生的胞内段Notch胞内结构域(NICD)进入细胞核调节基因转录，从而参与发育和细胞命运决定；钙粘蛋白则是细胞黏附中的重要分子；APLP1/2是APP家族中另外两个成员，它们与APP类似，经历α-分泌酶，β-分泌酶和γ-分泌酶的剪切。由于BACE和γ-分泌酶底物的多样性和缺乏特异性，为了避免可能的副作用，我们需要寻找能够特异地抑制BACE和γ-分泌酶对于APP的剪切，而不影响对于其他底物的剪切活性的方法，这也成为目前分泌酶抑制剂研究中的重点和难点。

目前通过FDA批准在多国上市的用于阿尔茨海默症临床治疗的药物分为两类，第一类包括多奈哌齐，利斯的敏和加兰他敏，属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，能通过抑制乙酰胆碱的降解，增加胆碱能神经递质传递，改善认知；第二类是美金刚，它是一个NMDA受体的非竞争性拮抗剂，被认为可以保护神经元免受谷氨酸介导的神经毒性。但是它们都不能从根本上治疗阿尔茨海默症，而只能起到暂时缓解症状的作用。正处于研发过程或者临床实验阶段的药物包括：分泌酶调节物，β-淀粉样蛋白免疫疗法，β-淀粉样蛋白沉积的抑制剂，抗炎症药物，神经递质调节剂，降低胆固醇的药物，激素疗法，抗氧化物等。其中分泌酶调节物一直受到广泛关注和研究，但如前所述，由于分泌酶底物的多样性和缺乏特异性，如何特异性地抑制分泌酶对于APP的剪切活性是目前相关药物异发必需解决的关键命题。