[发明专利]伊立替康的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，更具体地，涉及伊立替康的合成技术领域，特别是指一种伊立替康的生产方法。

背景技术

伊立替康(Irinotecan)是喜树碱类抗肿瘤药物之一，商品名为开普拓(campto)，化学名为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，是由日本DaiichiSeiyaku公司和Yakult Honsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移型结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛推广，它是由喜树碱结7位和10位的修饰后形成。

现有生产方法通常采用一般纯度的SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐缩合生产伊立替康。但是由于高纯度的SN38不易在市场上较经济的获得，通常的生产流程需要在伊立替康产品精制过程中采用柱层析，生产周期长、操作流程复杂、劳动强度大，不但生产成本高，产量也低，所以急需开发一种较经济的、适合大生产的工艺。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种伊立替康的生产方法，使用该生产方法，在伊立替康精制过程中无需柱层析，缩短了生产周期，简化了操作，降低了成本，提高了产量，适于工业化规模生产。

为了解决上述目的，本发明的提供了一种伊立替康的生产方法，其特点是，包括下列步骤：

(1)纯化起始原料SN-38获得精品SN-38，控制所述精品SN-38中的杂质至：单杂小于0.1％；

(2)将所述精品SN-38与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐或游离4-哌啶基哌啶甲酰氯碱缩合后精制获得所述伊立替康，其中所述精制无需采用柱层析。

较佳地，在步骤(1)中，依次采用甲醇、醋酸、乙醇重结晶处理所述起始原料SN-38从而获得所述精品SN-38。

更佳地，在步骤(1)中，所述起始原料SN-38和所述甲醇加热回流，然后冷却抽滤，得到一次滤渣；所述一次滤渣和所述醋酸加热回流，然后冷却抽滤，得到二次滤渣；所述二次滤渣和所述乙醇加热回流，然后冷却抽滤，得到所述精品SN-38。

较佳地，在步骤(1)中，所述杂质包括：7-乙基喜树碱(结构式I)、10-羟基喜树碱(结构式II)、7，11-二乙基-10-羟基喜树碱(结构式III)、喜树碱(结构式IV)、7，11-二乙基喜树碱(结构式V)，

较佳地，在步骤(1)中，控制所述杂质中的10-羟基喜树碱在0.05％以下。

较佳地，在步骤(2)中，所述游离4-哌啶基哌啶甲酰氯碱与所述精品SN-38的比例至少为1.2∶1。

更佳地，在步骤(2)中，所述游离4-哌啶基哌啶甲酰氯碱与所述精品SN-38的比例为1.2∶1。

较佳地，在步骤(2)中，所述游离4-哌啶基哌啶甲酰氯碱通过所述4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐在二氯甲烷中与碳酸氢钠和水常温反应获得。

本发明的有益效果在于：

1、本发明通过将起始原料SN-38纯化，控制器单杂小于0.1％，从而保证了产品生产过程中不用柱层析分离纯化而达到单杂0.1％的产品质量要求，整个合成方法操作简便、反应周期短，易于工业化生产；

2、本发明在制备伊立替康的反应中，侧链还采用游离碱(以前采用盐酸盐)，从原来2倍以上的配比减少到1∶1.2，减少了侧链的用量，降低了成本，且减少了反应体系的杂质，提高析晶的收率；

3、本发明的原料普遍易得且便宜，成本降低，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。

下述具体实施例的反应方程式大致如下所示：

实施例14-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的制备

备料：在洁净的50L反应釜中，加入6L二氯甲烷，2.2kg的固体光气，打开搅拌装置，充分搅拌30Min，全溶解。在滴加高位槽中，加入2Kg的4-哌啶基哌啶和6L二氯甲烷的混合溶液，充分搅拌溶解，备用。

反应：打开冰盐水，冷却至0℃，开始滴加备用好的2Kg的4-哌啶基哌啶和6L二氯甲烷的溶液，维持滴加温度不高于5℃。4小时加完。加毕，在5℃下反应3小时。然后升高温度至30℃，反应7小时。过滤。

浓缩：滤液在45℃下浓缩基本至干，再减压浓缩(真空度为：0.04Mpa，内温：35度)。得到混合液体。物料转移至10L玻璃瓶中。