[发明专利]一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控 释片及其制备方法。

背景技术

近20年来，随着我国人民生活水平的提高，冠心病的发病率呈现持续增 加的趋势，心血管疾病已成为死亡原因第一位的疾病，是威胁人民健康和生 命的“头号杀手”。

冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，是指供给心脏营养物质的 血管即冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，使冠状动脉狭窄或阻塞，形成血 栓造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的一种心脏病，亦称为缺血性心 脏病。冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的一种最常见类型，也是危害中 老年人健康的常见疾病。

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧地、暂时地缺血与缺氧所引起的 临床综合症。其发病特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，主要位于胸骨后 部，可放射至心前区和左上肢，大多发生在冠状动脉粥样化之后。它分为劳 累型心绞痛、自发型心绞痛和混合性心绞痛。现阶段心绞痛药物治疗的途径 主要有两个：第一个途径是增加心肌血流量，包括扩张冠状动脉、促进侧支 循环和减慢心率而延长舒张时间使冠状动脉灌注时间增加；第二个途径是降 低心肌含氧量，包括降低心肌收缩力、降低心率和降低收缩的前后负荷。

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是白色结晶性粉末，易溶于水、 乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷，是硝酸异山梨酯的活性代谢产物。 单硝酸异山梨酯是由德国Boehringer Mannheim Gmb.h公司研制的，于1981 年上市，用于治疗冠心病和心绞痛，经多年的临床使用，其疗效确切。该药 的主要作用机制为：通过扩张静脉容量血管和外周阻力血管(特别是增加静 脉血容量)，减少回流量，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量；同时，还可 以通过促进心肌血流的重新分布，改善缺血区的血流供应，发挥抗心肌缺血 作用；与硝酸异山梨酯相比，该药具有作用维持时间较长，口服吸收后分布 迅速等优点，是目前为止发现的最为理想的硝酸酯类药物。

单硝酸异山梨酯在国内市场上的剂型较多，主要包括：输液、注射剂、 粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片剂、缓释胶囊、分散片剂、软胶囊剂和喷雾 剂等。其中，静脉滴注的大输液和注射剂虽起效快，但给药不方便，患者顺 应性差；普通的片剂、胶囊剂每日需多次给药(每天3～4次)，口服后血药 浓度迅速上升至400ng/mL，远远超过最低有效作用剂量100ng/mL，易造成 患者的严重不良反应，如头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等。

耐药性是较为常见的一种药物不良反应，它会在一定程度上会降低药物 的疗效，甚至使其失去作用。药物一旦产生耐药性，如果想要达到理想的疗 效，就需要增加活性成分的给药量，从而造成副作用的增加。因此，耐药性 的产生是特别不希望看到的。据报道，硝酸酯类药物的耐药性的产生非常迅 速，其耐药机制可能与硝酸酯类药物的剂型、用药途径、剂量及用法有关。 Jahnchen等(British J Clin Pharmacol，1992，34：153-155.)研究表明，血管对 单硝酸异山梨酯产生耐药性与其血药浓度有关，当血药浓度在300ng/mL以上 时可很快产生耐药性，若血药浓度较长时间低于100ng/mL，则可避免耐药性 的产生。因此，为了避免药物耐药性的产生，对于单硝酸异山梨酯的普通制 剂，FDA推荐的给药方案是采用不对称时间间隔的方式进行给药，即每天早 晨8点和下午3点分别给予受试者单硝酸异山梨酯普通片1片。

有研究表明，对于市售的单硝酸异山梨酯的普通缓释制剂(包括缓释胶 囊和缓释片)，如异乐定(Elantan)，安辛迈(Mono Mack)等，每天需服药 两次。通常情况下，第一次服药情况相对较好，有80％的患者在早晨能较准 时服药；但是令人遗憾的是，在第二次服药过程中，患者服药的随意性较大， 服药时间较为分散，仅有30％的患者能够坚持在下午2～3时准时服药，可 见普通缓释制剂的患者依从性较差，导致药物治疗的有效性降低，不良反应 增加，难以达到预期的理想治疗效果。

专利文献CN 1679536A公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山 梨酯缓释片，它包括单硝酸异山梨酯、缓释剂、黏合剂、填充剂和润滑剂。 所提供的缓释片服用方便，作用时间长，可降低不良反应。该制剂属于普通 的凝胶骨架型缓释片。