[发明专利]苯胺酸类化合物在制备抗HIV潜伏药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及苯胺酸类化合物在制备抗HIV潜伏药物中的应用。具体涉及苯胺酸类化合物MGCD0103和MS-275在制备抗HIV潜伏药物中的应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能，为AIDS的治疗打开了希望之门。人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。但随后的实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho，D.D.Toward HIV eradication or remission：the tasks ahead.Science，1998.280：1866-1867.)。HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的.因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi，D.et al.Latent infection of CD4+T cells provides a mechanismfor lifelong persistence of HIV-1，even in patients on effectivecombination therapy.Nature Med.1999，5，512-517]。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与组蛋白去乙酰化和甲基化的表观遗传修饰等因素有关。据此机制，研究者提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The Challenge of Finding a Cure for HIVInfection，Science，2009，1304，323)。因而，该抗潜伏治疗策略为病毒储存库的清除开辟了新的思路。

目前，在临床上对病毒储藏库的消除有以下几个方案，如基于细胞因子的有白细胞介素2(Chun，et al.Effect of interleukin-2 on the pool of latentlyinfected，restingCD4 T cells in HIV-1-infected patients receiving highlyactiveanti-retroviraltherapy.Nature Medicine 1999，5，651-655)，白细胞介素7(Wang，F.X.et al.IL-7 is a potent and proviral strain-specifcinducer of latent HIV-1 cellular reservoirs of infected individualsonvirally suppressive HAART.Journal of Clinical Investigation2005，115，128-137)；基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类(histone deacetylaseinhibitors，HDACi)的有丙戊酸Valproic acid(Lehrman etal.Depletion oflatent HIV-1infection in vivo：a proof-of-concept。Lancet.2005，13；366，549-555)等。这些诱导剂分别与高效抗逆传录病毒疗法结合在临床上已取得了初步疗效，但仍存在着譬如激活效率不高或毒副作用等问题，因此，研发新型药物制定新型抗潜伏治疗策略已是HIV研究领域重要任务。