[发明专利]4-二甲氨基氮-5-羟基-甲酰-己基胺在制备抗HIV潜伏药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种化合物4-二甲氨基氮-5-羟基-甲酰-己基胺在制备抗HIV潜伏药物中的应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)，由于它能有效减少病毒载量(virus load)和保护免疫功能，从而相应地延长了HIV感染者的存活时间。然而，该疗法只能抑制病毒复制，不能彻底清除HIV的感染，大多数病人在中断HAART后会出现病毒反弹，其主要原因是HIV会整合在静止型记忆细胞CD4阳性T细胞或其他靶细胞的基因组中。在这些细胞中，前病毒未能有效表达其自身基因组，而是在成功整合后被可逆地“基因沉默”(gene silent)掉了，因而，这些细胞称为HIV潜伏感染细胞，并由此形成HIV的潜伏储藏库(latent HIV-1 cellular reservoirs)。据估计，机体要清除这些病毒储存库的细胞需要40-60年。因而，如何清除HIV的潜伏储藏库成为治愈艾滋病的关键所在。

目前，HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制仍未完全阐明，一般认为与组蛋白去乙酰化、甲基化的表观遗传修饰，宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等等这些影响HIV-1转录表达的因素有关(Kulkosky J，.etal.HAART-persistent HIV-1 latent reservoirs：their origin，mechanisms ofstability and potential strategies for eradication.Curr HIV Res.2006；4：199-208.Williams SA，et al.Regulation of HIV-1latency by T-cellactivation.Cytokine.2007，39(1)：63-74)。据此，研究者提出了抗潜伏治疗策略。该策略试图通过影响组蛋白去乙酰化或甲基化以及细胞激活的药物，来诱导HIV潜伏感染细胞使其整合前病毒表达，即使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The Challenge of Finding a Cure forHIV Infection，Science，2009，1304，323)。因而，该抗潜伏治疗策略为病毒储存库的清除开辟了新的思路。

依据上述抗潜伏治疗策略，在临床上对病毒储藏库的消除已有几个方案，如基于细胞因子的有白细胞介素2(Chun，et al.Effect of interleukin-2 on thepool of latently infected，restingCD4T cells in HIV-1-infected patientsreceiving highly activeanti-retroviraltherapy.Nature Medicine 1999，5，651-655)，白细胞介素7(Wang，F.X.et al.IL-7is a potent and proviralstrain-specifc inducer of latent HIV-1 cellular reservoirs of infectedindividual sonvirally suppressive HAART.Journal of ClinicalInvestigation 2005，115，128-137)；基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类(histonedeacetylase inhibitors，HDACi)的有丙戊酸Valproic acid(Lehrmanetal.Depletion of latent HIV-1 infection in vivo：a proof-of-concept。Lancet.2005，13；366，549-555)等。这些诱导剂分别与高效抗逆传录病毒疗法结合在临床上已取得了初步疗效，但仍存在着譬如激活效率不高或毒副作用等问题，因此，研发新型药物制定新型抗潜伏治疗策略已是HIV研究领域重要任务。