[发明专利]5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在制备IGF1R功能调节药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体地说，本发明涉及5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在制备治疗癌症相关疾病的药物中应用，该类化合物具有较强的抑制胰岛素样生长因子1受体蛋白质的胞内酪氨酸激酶活性，具有潜在的治疗肿瘤或癌症疾病的用途。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的一大顽疾。全球每年患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，我国癌症年发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万以上，待治疗患者超过150万。攻克癌症难关是医药工作者的重大任务。

人们长时间以来所研究和应用的药物都是将癌细胞作为药物的作用靶，因此细胞毒性药物一直是治疗癌症的主要药物，但是始终不能解决的是此种抗癌药物的毒副作用问题。随着生物技术的提高，以及组合化学、高通量筛选等学科的发展，抗癌药物的寻找逐渐进入到针对特定蛋白的阶段，其中，蛋白酪氨酸激酶在癌细胞增殖中的重要作用使它成为极具吸引力的癌症治疗靶标。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在肿瘤发生过程中起到十分重要的作用，已经知道有一半以上的原癌基因表达具备PTK活性的蛋白。蛋白酪氨酸激酶的作用是将ATP的磷酸基转移到功能蛋白特定酪氨酸残基上，而此酪氨酸磷酸化过程能调控细胞的生长、增殖和分化等过程。

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)系统在肿瘤的形成和发展中有重要作用，IGF系统包括胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子结合蛋白及其水解酶，其中以胰岛素样生长因子I型受体(IGF1R)最为重要，该受体介导IGF的主要生理功能。IGF1R是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白，与其配体结合后可以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡作用。近年来的研究表明，IGF1R在许多恶性肿瘤(如乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等)组织中都有表达上调，且与肿瘤细胞的恶性转化、浸润、转移等关系密切。IGF1R含有一个706个氨基酸的α亚基和一个626个氨基酸的β亚基，α和β亚基通过二硫键形成α-β半受体，两个α-β半受体再通过二硫键链接形成成熟的β-α-α-β四聚体。α亚基位于细胞外，有一个半胱氨酸富集区域，可与IGF1特异性结合，而β亚基则跨膜分布，有胞膜外区域、跨膜区域和含有酪氨酸激酶活性的胞内区域。酪氨酸激酶催化亚单位和激酶作用的靶位点位于β亚单位的胞浆部分。

IGF1R在细胞内介导众多信号传导通路。IGF1R与其配体(胰岛素生长因子I和胰岛素生长因子II)结合后主要启动2条信号转导途径：①磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt途径；②丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。主要过程为：IGF1Rα亚基与其配体结合后，引起受体分子的两个α，β亚基之间别构效应，使β亚基C末端的酪氨酸碱基迅速自身磷酸化，从而激活IGF1R的酪氨酸激酶的活性，然后迅速将信号传递给细胞内的各种底物，引起胰岛素受体底物1(IRS1)的多位点磷酸化，进而形成IRS1、GRB2和鸟氨酸交换因子(或称ras激活因子，SOs)的复合物，IRS1-GRB2-SOs可导致GTP结合蛋白ras激活，激活的ras进一步磷酸化和激活MAP激酶/ERK，ERK再把信号传递到细胞核内，启动有丝分裂过程。同时磷酸化的IRS1可激活PIP3激酶，启动PIP3介导的途径，传递细胞生长信号。另外有文献报道(Nat.Rev.Drug Discovery 2005，4，988-1004)IGF1Rβ亚基自磷酸化后也可直接与磷脂酰-3，4，5-三磷酸(P IP3)激酶的P85亚基结合，激活其活性。

IGF1R与其配体结合后可促进细胞有丝分裂和抗凋亡作用，它虽不是细胞在正常条件中生长所必需的，但是在细胞不附壁的条件下或者在肿瘤移植人体内生长中则起着必不可少的作用。研究表明(J.Med.Chem.，2009，52，4981-5004)IGF1R与许多恶性肿瘤的转化、增殖、转移和放射抗拒性密切相关。这使IGF1R成为一个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的靶点。