[发明专利]3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物、及其制备方法和用途。

背景技术

疟疾(Malaria)是当今世界公共卫生中最突出的问题之一，是全球流行最广、危害最大的寄生虫病。据世界卫生组织(World health organization，WHO)2008年报告统计，全球有109个国家和地区为疟疾的流行地区，约40％的人口受疟疾威胁，全球有59％的疟疾病例分布在非洲，38％分布在亚洲，3％分布在美洲。尽管疟疾在欧洲非常少见，但2006年少数西欧国家已发现无旅行史或输血史的恶性疟病例。每年有3.5亿～5亿人感染疟疾，270万人因疟疾死亡，每天有3000儿童因患疟疾而失去生命。疟疾已经成为致使非洲经济陷入困境的主要原因之一。疟疾也是严重危害我国人民群众身体健康和生命安全、影响社会经济发展的重要传染病，被列为重点防治的五大寄生虫病之一。经过几十年的努力，除云南、海南两省外，其它各省已基本消除了恶性疟。全国传染病网络报告系统数据显示(http://202.106.123.35/)，疟疾年报告病例数自2000年以来，连续数年持续增加，2007年全国31个省(区、市)共报告疟疾病例46988例，死亡15例。

疟疾是生物体感染一种名为疟原虫(Plasmodium)的单细胞寄生虫而引起的传染性疾病。疟原虫种类繁多，寄生于人类的疟原虫有4种，即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale)。其中P.falciparum是临床上引起危害最大的寄生虫，因为它是唯一一种能够引起严重并发症并可导致死亡的疟原虫。

疟疾的防治主要是通过以下几种手段：1)控制媒介-按蚊；2)使用蚊帐、杀虫剂，减少蚊虫的叮咬；3)注射疫苗等；4)使用化学治疗药物。研制安全、价廉和有效的疟疾疫苗是人类控制乃至根除疟疾的重要途径，疟疾疫苗已成为和爱滋病和结核疫苗并列的全球优先发展的三大疫苗之一。但由于疟原虫生活史复杂、抗原具有期特异性并存在高度变异、疟原虫具有多种入侵途径和逃避宿主免疫攻击的机制，这使疟疾疫苗研制比一般细菌和病毒性传染病疫苗研制更为困难，至今没有一种有效的疟疾疫苗的上市。早期诊断和及时治疗是WHO全球控制疟疾的基本策略。对于疟疾患者采用化学治疗药物进行治疗是临床上行之有效的手段。根据作用于疟原虫生命周期的不同阶段，目前疟疾的主要治疗药物分类如表1所示。

表1

虽然已经有一些有效的治疗药物可以用于疟疾的化学治疗，但由于抗疟疾药物较低的利润空间(主要受试对象为发展中国家民众)，致使抗疟药物的市场回报率较低，并且自20世纪上半叶以来，美国以及欧洲的大部分地区(世界知名药企的聚集地)消灭了疟疾，致使抗疟药物的市场需求量大幅下降，这两方面的因素直接导致大多数国际知名药企失去了对抗疟药物的研究兴趣，致使抗疟药物的更新换代比较缓慢，目前大部分抗疟药物的研究工作集中在非赢利性质的科研院所，缺乏理想的药物研发环境，而且绝大多数研究仅停留在临床前研究阶段。据统计，从1975年到1996年间，全球共上市1223种新药，其中只有四种是抗疟药物。近些年来，由于疟原虫对抗疟药物的耐药，在东南亚、南美洲和非洲，几乎所有的P.falciparum都对氯喹产生了抗药性。对周效磺胺/乙胺嘧啶的抗药性以往仅在亚洲和南美普遍存在，而现在正在非洲地区日显突出。在亚洲(缅甸、泰国、柬埔寨等)10～15％的疟疾不能用甲氟喹(Mefloquine)治愈。更令人担忧的是，近期，对于一线药物ACT疗法在东南亚地区出现了治疗失败的病例。

综上所述，开发新型、有效、不易产生耐药性、且廉价的抗疟药物已成为科研人员亟需解决的问题。尤其是针对疟原虫生命周期中关键的环节，开发出具有不同于现有化疗药物的新作用机制的抗疟药物，从理论上讲，应该可以解决日益严重的抗药性问题。