[发明专利]一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种如式11A所示的异构体混合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；

(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；

(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；

(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；和

(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；

其中R是紫外发射基团，可为芳基或芳氧基；X为氟、氯、溴、或碘；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。

3.如权利要求1所示的制备方法，其特征在于，步骤(c)中使用的氧化剂为氯鉻酸吡啶。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中使用硼氢化钠进行氢还原。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)中的催化剂为对甲基苯磺酸。

6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述的方法在步骤(e)后还包括步骤：

(f)HPLC方法确定如式11A所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和

(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000；外标法测定。

7.一种如式2所示化合物的纯度测定方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；

(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；

(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；

(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式10A所示的的异构体混合物；

(e)将如式10A所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2-二甲氧基丙烷混合，得到如式11A所示的异构体混合物；和

(f)HPLC方法确定如式11A所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和

(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温：30-40℃；以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm；检测限5.7383ng；理论塔板数按叔丁基2-((4R，6R)-6-(2-苯甲酰胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)乙酸酯计算不低于1000；外标法测定；

其中R是紫外发射基团，可为芳基、或芳氧基X为氟、氯、溴、或碘。

8.如权利要求7所述的测定方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。