[发明专利]改进的螯合剂缀合物

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2002年7月10日，申请号为02814008.7(PCT/GB02/03168)，发明名称为“改进的螯合剂缀合物”。 

发明领域

本发明涉及改进的具有生物靶向分子的螯合剂缀合物，其适合与放射性金属(radiometals)生成金属络合物。放射性金属络合物、特别是与^99mTc的放射性金属络合物，适合用作放射性药物。 

发明背景 

二胺二肟是一类已知的螯合剂，已经证明它能与放射性金属^99mTc生成如下的络合物： 

Q＝-(CH₂)₃-，即亚丙基胺肟或PnAO； 

Q＝-(CH₂)₄-，即亚丁基胺肟或BnAO； 

Q＝-(CH₂)₅-，即亚戊基胺肟或PentAO。 

S.Jurisson等人首先公开了配位体PentAO[无机化学(Inorg.Chem.)，26，3576-82(1987)]，他们证明，它与长寿命放射性金属^99mTc的金属络合物是中性的，具有Tc(V)二氧核心(即TcO₂⁺)。J-M Lo等人叙述了PentAO的合成和它与^99mTc的络合作用[Appl.Rad.Inst，44，1139-46(1993)]。 

US-5688487公开了用于低氧造影的二胺二肟螯合物-缀合物，其中具有C_2-5亚烷基桥以及硝基咪唑生物靶向分子。还叙述了硝基咪唑在C1(肟甲基)位置上的缀合。 

WO 95/04552公开了BnAO和PentAO的硝基咪唑缀合物。用实施例证明在C1(肟甲基)位置上的缀合。 

WO 95/19187中公开了线性或环状的3-50聚体的合成肽与连接在肽羧基末端上的多齿螯合剂的缀合物，其可用作放射性药物。将PnAO、BnAO、和PentAO等二胺二肟称作适宜的螯合剂。 

WO 99/60018中公开了用于血栓造影的二胺二肟配位体与肽的二胺二肟螯合物缀合物。声称优选的这类螯合剂是具有Q＝-(CH₂)₂NR(CH₂)₂-的二胺二肟。 

本发明 

WO 99/60018的二胺二肟-肽螯合剂缀合物是化学式I： 

式中T＝N，Y＝-CH₂CH₂NH-[肽]， 

然而它确实具有一些明显的缺点。因此在与^99mTc螯合时，这种氮杂-二胺二肟生成几种可以用色谱法分离和检测的锝化合物。在环境温度下，原始放射性标记的化合物(中间体)会随时间(2-3h)转化成稳定的产物。采用较高的pH(＞pH 8)和加热，可以促进这种中间体产物的转化。在医院放射药物学上这些条件是不理想的，因此需要具有较少中间体和/或较快中间体-产物转化速率的螯合剂。显然不希望要求加热和使用可能较高的pH，使所需的^99mTc螯合物达到足够的放射化学纯度(RCP)，因为这类加热可以分解所连接的生物靶向分子或肽。化学式I的氮杂二胺二肟螯合剂的另一个问题，是桥头位置的叔胺氮碱性较强。这意味着在水溶液中生成相应的^99mTc络合物时，至少有一部分叔胺发生质子化，结果使缀合物带上电荷。该电荷可以限制所标记的生物靶向部分的用途，因为该电荷可以使放射性标记的缀合物更难穿过细胞膜。 

本发明提供另一种螯合剂体系(化学式I，式中T＝C)，该体系克服 了现有技术的这些问题，并提供一些能用放射性标记的缀合物，以便在室温和水溶液条件下，在接近中性的pH时获得优良的RCP。放射性金属络合物的稳定性是优良的。现有技术N2S2和N3S含硫醇双官能螯合剂具有一些缺点，硫醇对空气敏感，在中性到碱性条件下，在空气中能迅速氧化成相应的二硫化物。因此在使用前它们必须保存在惰性气氛中或保存在保护性基质中。采用另一种方法，可以把它们用作被保护的物质，例如硫代乙酸酯或四氢吡喃基半酮缩硫醇，但这些化合物必需在使用前用酸或碱并加热除去保护基。与本发明的螯合剂相比，所有这些特性都降低了这些螯合剂的方便性。因此，本发明的螯合剂适合范围广泛的生物靶向部分的缀合和放射性标记。